肝癌五大靶向葯使用指南！

關於靶向治療：

靶向治療是在細胞分子水準上，針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為「生物導彈」。

肝癌是我國常見的惡性腫瘤。肝癌起病隱匿，進展迅速，等到發現時往往已經到了肝癌晚期，失去了手術機會，而且肝癌對放化療並不敏感，因此，靶向葯治療就成了晚期肝癌患者的標準治療手段。

一：索拉非尼（多吉美）

索拉非尼是全球第一個用於治療肝癌的多靶點、多激酶抑製劑，它可以通過抑製RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑製腫瘤生長；通過抑製VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑製腫瘤細胞的生長，被FDA批準用於治療晚期原發性肝癌的一線用藥。

不過，索拉非尼效果並不理性，耐葯時間較短且副作用較大，平均只能延長肝癌患者2.8個月左右的生存時間。

●目前批準適應症

1.治療不能手術的晚期腎細胞癌。

2.治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌。

●推薦劑量

索拉非尼的劑量為每次400mg（2×200mg）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

●常見不良反應

手足皮膚反應（8%-16%），腹瀉（8%-9%）、體重減輕、疲勞等。

●是否醫保

該葯於2006年9月在中國獲批上市，目前已經納入國家乙類醫保目錄。

二、樂伐替尼

樂伐替尼也是治療肝癌的一線靶向葯，用於既往未接受過全身系統治療的晚期肝癌患者，靶點包括有VEGFR1/2/3、PDGFR-α、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。

在藥物設計上，樂伐替尼與索拉非尼都能抗血管生成，但樂伐替尼作用的靶點更集中、抑製作用更強，副作用也更少。

而且，中國是一個B肝大國，B肝（HBV）感染引起的肝癌佔總病例的90%以上。而樂伐替尼對HBV相關肝癌的有效性明顯優於索拉非尼，更適合中國的肝癌患者。

●目前批準適應症

1. 甲狀腺癌。

2. 晚期腎細胞。

●推薦劑量

患者體重>60Kg，12mg，口服，每日一次；患者體重<60Kg，8mg，口服，每日一次。

●常見不良反應

高血壓（76%）、掌足紅腫綜合征（65%）、食慾減退（61%）及蛋白尿（61%）。

●是否醫保

樂伐替尼由日本衛材公司獨立研發，2018年9月在中國獲批上市，目前還未納入醫保。

三、瑞戈非尼（拜萬戈）

瑞戈非尼是治療肝癌的二線靶向葯，也就是說，肝癌患者在索拉非尼一線治療失敗後可以服用這個藥物來延長患者的生存時間。該葯的靶點包括VEGFR1/2/3、PDGFR-α/β、B/C-Raf、KIT、RET、FGFR1/2。

●目前批準適應症

1. 不能通過手術切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質瘤(GIST)，

2.於既往曾用基於氟嘧啶.奧沙利鉑-和伊立替康化療等治療的轉移結腸直腸癌(CRC)。

3. 目前肝癌的適應症正在做申請。

●推薦劑量

60mg（4x40mg），口服，一日一次，28天為一個周期，每個周期的第1-21天服藥。

●常見不良反應

高血壓（15.2%），手足皮膚反應（12.6%），乏力（9.1%），腹瀉（3.2%）。

●是否醫保

該葯由拜耳製藥公司研製，2017年3月在中國獲批上市，目前已經納入國家乙類醫保目錄。

四、納武單抗

納武單抗是治療晚期肝癌的二線藥物，其作用機制簡單來說就是：阻斷PD-L1蛋白與癌細胞結合，撕掉腫瘤細胞的偽裝，讓其被我們自身的免疫細胞識別出，然後清除掉。因此，與其它靶向葯相比，納武單抗起效慢一些，但不容易出現耐葯。

2017年9月，美國FDA批準納武單抗用於索拉非尼治療失敗後的晚期肝癌患者，有效率20%，疾病控制率達到64%。

●目前批準適應症

黑色素瘤、 非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、膀胱癌（尿路上皮細胞癌）。

●推薦劑量

每2周曆時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進展或不可接受毒性。

●不良反應

20%常見不良反應：皮疹、嘔吐、肌肉或關節疼痛、疲倦、咳嗽、食欲不振、便秘、腹瀉。

少見不良反應（如果出現相關癥狀一定要及時就醫）：

免疫介導性肺炎 ＜3%：進行性呼吸困難，胸痛、咳嗽等；

免疫介導性結腸炎 ＜2.2%：腹瀉或排便次數增多，大便性狀改變，嚴重腹痛或壓痛等；

免疫介導性肝炎 ＜1.1%：黃疸，小便赤黃，AST/ALT升高，腹部疼痛等；

免疫介導性內分泌病 ＜2%：頭痛、眩暈，視力改變，心跳加速，體重減輕/增加，脫髮等；

免疫介導性腎炎＜0.7% ：小便量或顏色發生改變等；

●是否醫保

該葯於2018年6月在中國獲批上市，目前還沒有納入醫保。

卡博替尼

卡博替尼也是治療晚期肝癌的二線藥物，經索拉非尼治療後出現耐葯的肺癌患者，可使用卡博替尼來延長生存時間。靶點包括有VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、UFO、TIE2、c-Met、HGFR、KIT、NTRK2、RET。服用卡博替尼的患者，中位生存期在10.7個月左右。

接受卡博替尼治療的晚期肝癌患者生存期明顯延長，死亡風險下降了37%。客觀有效率大約為5%。

●目前批準適應症

（1）適用於曾接受抗血管生成治療的晚期腎癌；

（2）適用於無法採用手術摘除的髓樣甲狀腺癌；

（3）適用於使用多吉美耐葯後的肝癌患者；

（4）適用於發生骨轉移的晚期攝護腺癌患者；

●推薦劑量

推薦劑量為每日140mg（1粒80mg膠囊和3粒20mg膠囊）；

●常見不良反應

腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、口腔潰瘍、鼻出血、食慾下降等。

●是否醫保

該葯於2012年在美國首批，目前還未在中國上市，但價格十分昂貴，每月1.6萬美元左右，不過國內有仿製葯在研。

近年來，腫瘤免疫檢查點治療逐漸成為研究熱點。與傳統化療藥物直接殺滅或抑製腫瘤細胞的作用機制不同，腫瘤免疫治療是通過提高機體免疫系統的功能與活性，通過人體自身的免疫系統對於腫瘤細胞進行識別和殺傷，因此其更符合人體本身的功能，不良反應更小。目前，免疫檢查點抑製劑也開始在晚期肝細胞癌（HCC）中顯示出治療價值。

信迪利單抗是信達生物製藥（蘇州）有限公司自主研發的重組全人源抗PD-1單克隆抗體注射液，與已上市的藥物比較，兩者都針對相同的靶點，但具有不同的氨基酸序列。臨床前研究顯示，信迪利單抗結構明確、穩定性好，具有良好的藥物活性、動物葯代動力學特性、藥效學特徵和安全性。

目前正在開展一項「信迪利單抗聯合 IBI305 對比索拉非尼用於晚期肝細胞癌一線治療有效性和安全性的隨機、開放、多中心研究（ORIENT-32）」。

這項研究已得到本院倫理委員會的批準，計劃全國招募 566 例一線晚期肝細胞癌患者

研究藥物介紹：

1.信迪利單抗（研發代號:IBI308）是重組全人源抗 PD-1 單克隆抗體；

2.IBI305 是重組抗血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體注射液；

3.對照藥物甲苯磺酸索拉菲尼（已上市，商品名：多吉美）

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