胞內蛋白抗原–生物製品抗腫瘤靶點的冰山之下

生物製品抗腫瘤靶點抗原分析

靶向治療是生物製品在抗腫瘤領域有別於放化療的一個顯著特徵，生物製品直接靶向腫瘤細胞，通過直接或者間接的方式殺傷腫瘤細胞。無論生物製品如抗體直接靶向腫瘤細胞膜受體誘導腫瘤細胞凋亡，還是抗體偶聯藥物通過靶向腫瘤表面受體內化進入腫瘤細胞釋放毒性分子殺死腫瘤，亦或通過抗體識別後誘導免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷如工程化Fc端誘導的ADCC,CDC和ADCP作用，CAR-T/TCR-T/CAR-NK直接靶向殺傷，雙特異抗體如BiTEsCD3/anti-antigen等吸引免疫細胞在腫瘤細胞富集殺傷。

截止至2017年5月，根據WilliamR. Strohl的文章統計進入臨床實驗的抗體，Fc融合蛋白和細胞治療產品所針對的靶點一共有351個，在腫瘤領域的靶點共有175個。其中細胞表面的受體（單透膜）有143個，約佔82%；可溶蛋白有26個，約佔15%；細胞表面的多透膜/GPCR （七透膜）受體靶點5個，約佔3%。靶向細胞表面的受體佔絕大多數, 對於靶點的靶向性，新抗體的發現佔據著核心地位。

隨著抗體研發路徑的成熟，單透膜和可溶蛋白的靶點一般都能夠通過體外基因重組技術得到有活性構象的重組蛋白，使用重組蛋白進行抗體發現，體外功能評價，質量控制和體內PK/PD血樣檢測極為普遍和便利，具有市場價值的熱門靶點在短時間內均有大量的新抗體進入臨床，針對特定熱門靶點的新葯研發競爭極為激烈。與此相反當靶點蛋白為多透膜或者GPCR（七透膜）時體外重組表達的重組蛋白往往不具有活性，在抗體研發的各個流程中靶點蛋白必須以細胞的形式參與研發的各個流程中發現難度很大，進入臨床實驗的以腫瘤為適應症的抗體靶點，多透膜靶點隻佔不到3%。

生物製品抗腫瘤靶點抗原分析

隨著最近這些年高通量測序等精準醫療檢測興起，越來越多的腫瘤特異性或者個體特異性的突變型胞內抗原，新生抗原被發現，胞內蛋白將是生物製品抗腫瘤靶點冰山之下具有更多比重的抗原靶點。

靶向胞內蛋白抗原靶點

在生物葯的前沿研發領域，靶向腫瘤相關的胞內蛋白逐漸進入視野。由於抗體分子量的限制，抗體分子很難通過細胞膜直接靶向胞內抗原，靶向胞內抗原的形式多為間接，通過病毒載體將目的抗體導入細胞內表達，通過納米微球，脂質體等將抗體導入，將目的抗體融合多肽介導內化進入等多種形式。

靶向胞內抗原也可以通過利用細胞的免疫監視機制來進行，一般來說細胞內的抗原會被胞內的一些水解酶降解成特異性的短肽，這些短肽會被細胞呈遞，以MHC多肽複合物的形式出現在細胞表面，CD8+的T細胞能夠通過TCR識別這些腫瘤或者病毒相關的MHC多肽複合物並殺死惡性腫瘤細胞或者病毒感染的細胞。找到腫瘤相關的MHC多肽複合物的抗體（TCRm Ab）或者TCR便可以靶向胞內抗原。在生物製品領域目前並沒有針對胞內抗原的療法上市，靶向胞內抗原是將會是抗腫瘤療法的下一個處女地。

胞內蛋白水解的特異性多肽和MHC I組合形成MHC I多肽複合物，利用該複合物進行抗體（TCRm Ab）或者高親和力的TCR的發現在文獻中多有記載。

在研靶向MHC I多肽複合物生物製品管線分析

在以MHC I多肽複合物的形式靶向胞內蛋白抗原的生物技術公司中以Adaptimmune/ Immunecore的TCR-T細胞療法和Eureka的CAR-T細胞療法為代表。

Adaptimmune/Immunecore是姐妹公司，2008-2014年期間其CEO是同一人，兩家公司的專利也大多在一塊，兩家公司和GSK, Genentech, Eli Lily等大型葯企都建立了細胞治療相關的合作協議，兩家公司以MHC I多肽複合物為靶點，利用其展示平台SPEAR篩選出高親和力的突變型TCR。

Eureka優瑞科公司是由華人科學家劉誠等創辦的公司，同樣是針對MHC I多肽複合物，利用其展示平台E-ALPHA篩選出高親和力抗體。以胞內蛋白抗原為靶點，靶向細胞表面的MHC I多肽複合物的細胞療法廣泛應用於非小細胞肺癌，胃癌，卵巢癌等實體瘤領域，處於細胞治療領域的領頭羊企業如Juno, Kite也多有布局，部分公司產品和管線如下：

截止目前為止，尚未有針對胞內抗原的生物製品類藥物上市。靶向胞內蛋白抗原，特別是靶向腫瘤抗原相關的MHC I多肽複合物將會是生物製品類新葯研發的增量市場。就細胞治療領域而言，血液類癌症細胞治療效果顯著，已上市兩個藥物，實體瘤進展緩慢，美國NCI對癌症抗原進行了羅列和評分，給出了腫瘤相關的抗原極具價值，以MHC I多肽複合物的形式靶向腫瘤相關的胞內蛋白抗原將會為實體瘤的細胞治療提供更多的選擇。通過靶向胞內抗原來定位腫瘤細胞也為雙特異抗體，抗體偶聯藥物等領域也提供了新的靶點選擇。

在精準治療領域，結合高通量的基因測序技術檢測腫瘤的突變抗原和新生抗原，以MHC I多肽複合物或者MHC II多肽複合物的形式進行新腫瘤疫苗的開發或者體外激活機體免疫細胞。美國食品和藥物管理局（FDA）已授予實驗性藥物tebentafusp（IMCgp100）快速通道資格，用於既往未接受治療的（初治）HLA-A*020陽性轉移性葡萄膜黑色素瘤（UM）患者。之前，FDA已授予tebentafusp治療UM的孤兒葯資格，這是很好的案例說明靶向胞內抗原均具有極大的研發前景。

愷佧生物MHC I多肽複合物助力生物製品新葯研發

胞內抗原會被胞內的一些水解酶降解成特異性的短肽，這些短肽會被細胞呈遞，以MHC -多肽複合物的形式出現在細胞表面，CD8+的T細胞能夠通過TCR識別這些腫瘤或者病毒相關的MHC -多肽複合物並殺死惡性腫瘤細胞或者病毒感染的細胞。找到腫瘤相關的MHC-多肽複合物的抗體（TCRm Ab）或者TCR便可以靶向胞內抗原， 達到治療的目的。愷佧生物已經成功研發了哺乳動物系統表達的MHC多肽複合物，助力胞內靶點的新葯研發。

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愷佧生物(KactusBiosystems)是一家以研發為驅動的創新型蛋白抗體國際化生物高科技公司，主要專註於免疫治療和診斷市場。愷佧生物聚焦於全球創新葯研發企業客戶，提供基於結構設計的功能靶點蛋白特別是膜蛋白類CRO服務和目錄產品。愷佧生物主要創始團隊來自於世界一流的企業和研究機構並有多年生物醫藥行業經驗的科學家和商業管理人士。

——轉自生物製藥小編

參考資料：

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