非霍奇金淋巴瘤又獲一突破性藥物！

根據中國新葯研發監測資料庫（CPM）顯示，協和發酵麒麟株式會社的Poteligeo在今天通過了美國FDA的突破性療法認定和優先審評。

根據中國新葯研發監測資料庫（CPM）顯示，協和發酵麒麟株式會社的Poteligeo（mogamulizumab）在今天通過了美國FDA的突破性療法認定和優先審評。適應症為接受過至少一次全身性療法的複發或難治性蕈樣真菌病（mycosis fugoides, MF）或塞扎裡綜合症（Sezary syndrome, SS）成年患者。

在眾多類型的非霍奇金淋巴瘤中，有一種亞型叫做皮膚T細胞淋巴瘤。其中，MF與SS是這種疾病最為常見的兩種類型。患者的皮膚上會有標誌性的惡性T淋巴細胞出現。隨著病情的推移，這種疾病最終可能會影響到皮膚、血液、淋巴結、以及臟器。

一、MF/SS流行病學

非霍奇金淋巴瘤是由於淋巴細胞癌變導致的癌症。在我國其發病率遠高於霍奇金淋巴瘤。其中，蕈樣真菌病（mycosis fungoides, MF）和塞扎裡綜合症（Sezary』s syndrome, SS）是癌變淋巴細胞影響皮膚的非霍奇金淋巴瘤類型。SS為MF的紅皮病亞型，佔原發性皮膚淋巴瘤的75%。MF/SS是最常見的類型，約佔所有皮膚惡性淋巴瘤的50%左右，其他類型的T細胞淋巴瘤約佔25%，包括CD30、CD30-的大T細胞淋巴瘤和多形性小中T細胞淋巴瘤。

二、Poteligeo市場分析

Poteligeo（mogamulizumab）是協和發酵麒麟株式會社研發的人源化CC趨化因子受體4（CCR4）單克隆抗體。CCR4屬於趨化因子受體家族，已知是2個趨化因子CCL12和CCL17的受體，主要表達於調節T細胞和輔助T細胞上的G蛋白偶聯受體（GPCR）。

圖表1CCR4作用機制

資料來源：PDB，中國醫藥工業資訊中心

在調節性T細胞上的CCR4在配體的刺激下，調控調節性T細胞的功能，從而參與調節性T細胞對機體炎症反應的控制和抗腫瘤免疫反應的抑製；而過表達在外周T細胞白血病/淋巴瘤細胞上的CCR4，則是一個特異性的藥物靶點。

因此，從理論上來講，以CCR4為靶點開發的藥物能夠通過阻斷表達在調節性T細胞上的CCR4實現對機體免疫疾病和實體瘤的治療，並能夠通過靶向過表達在外周T細胞白血病/淋巴瘤細胞上的CCR4實現對癌細胞的精確殺傷。

日本協和發酵麒麟選擇CCR4開發抗體藥物，應當是考慮到了T細胞白血病/淋巴瘤（ATL）在日本的發病情形。ATL的主要發病原因是I型T細胞嗜淋巴細胞病毒（HTLV-1），這種病毒的感染主要分布在日本西南部、西非、加勒比海等地區。在日本，這種病毒的攜帶者估計達100萬以上，其中一小部分人會患ATL。ATL對標準化療耐受，目前沒有特別有效的治療手段，病人的5年生存率僅為14%。每年有約有700-1000日本人死於ATL。也是基於此，Mogamulizumab的適應症範圍，很可能可以擴大。

迄今為止，只有Mogamulizumab一種靶向於GPCR的單抗類藥物獲批上市。除今日獲FDA批準外，mogamulizumab在2012年3月30日獲日本厚生勞動省批準上市，用於複發或難治型CCR4陽性的成人T細胞白血病/淋巴瘤的治療。

圖表2Mogamulizumab市場銷售情況分析（百萬美元）

隨著單抗類藥物開發技術的進步，GPCR成為藥物開發的熱點。目前認為，可以成為藥物靶點的GPCR約為370個。針對GPCR靶點，抗體藥物所起到作用主要是阻斷胞外信號對靶點的激活，調控由靶點介導的胞內信號傳導。目前主要工作集中於腫瘤學、炎症性疾病、自體免疫性疾病及代謝性疾病；另外也有很多研發項目在感染性疾病、疼痛、偏頭疼和纖維化等領域開展。

圖表3GPCR抗體在研情況分析

資料來源：CPM，中國醫藥工業資訊中心

三、Poteligeo對我國的意義

作為一類重要的藥物靶點分子，GPCR在藥物開發領域吸引著越來越多的關注，特別是在單抗藥物開發領域。在靶向GPCR蛋白的單克隆抗體研發方面，國內企業彎道超車，走到國際前沿，是可以實現的。

一方面，相對於生長因子受體、細胞因子等靶點，GPCR類靶點對於抗體藥物研發來說尚未被充分開墾，由於其構效關係的複雜性，對於這這一類靶點的藥學性質的研究還比較淺顯；從全球產品線來看，普遍處於早期階段，且競爭還遠未到激烈的程度。國內企業若能重視這方面的研發，在較為成熟的靶點上快速跟進，同時與從事GPCR蛋白研究的科研機構（如上海科技大學iHuman研究所、中科院上海藥物所）開展深入合作，從蛋白機制和結構入手挖掘早期項目，則有望佔領一席之地。

另一方面，國內的生物葯尤其是抗體葯的研發，正越來越受到政策的鼓勵和資本的追捧，越來越多的海外人才選擇歸國創業；同時國內的基礎研究特別是結構生物學研究，也迅速崛起。在這樣的大背景下，基於GPCR蛋白的抗體藥物研發，必然會受到足夠的重視。