國內抗類風濕關節炎藥物專利分析

1 背景介紹

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種致殘率極高的自身免疫性疾病，發病機制複雜，尚無治癒方法，臨床迫切需求有效的抗RA藥物。目前治療RA主要以減輕疼痛和關節損傷、改善患者生活品質為目的。常用藥物包括非甾體類抗炎葯（NSAIDS）、合成類改善病情抗風濕葯（sDMARDs）、糖皮質激素（GCs）、生物類改善病情抗風濕葯（bDMARDs）。在我國，一些臨床醫生更青睞於傳統中藥（TCMs）治療RA，他們認為，相比西藥來說，TCMs具有多管道、多層次、多靶標性，我國傳統藥物治療RA方法很多已經申請了專利。

針對RA的高發病率，在過去的20年，科研人員想盡了各種治療手段，相關專利也層出不窮，它們凝聚了科研人員的智慧，故從專利的角度也許能為治療尋找新的思路。據統計[1]，2004-2013年治療RA相關專利申請數量約1325個，其中317個處於保護期內：包括172個傳統中藥專利（54.2%），65個合成化合物專利（20.5%），55個生物產品專利（17.4%）以及25個藥物製備專利（7.9%）。傳統中藥專利中有73.8%是各劑量組方中藥，23.8%是中草藥提取物，2.3%是中草藥提取物衍生物（圖1）。

圖1：國內處於保護期內的抗RA藥物相關專利（2004-2013年）

3.1 合成化合物

目前，抗RA的合成化合物專利包括NSAIDs、sDMARDs以及GCs類。此次統計合成化合物專利共有65個，近年申請的數量有所減少，2008年以前，年均專利數約13.8件，2008年後，年均申請量僅為4.2件。

從靶標角度來分析，目前國內抗RA合成化合物專利作用靶標有30多個，包括C-X-C趨化因子受體1（CXCR1）、C-C趨化因子受體2（CCR2）、VLA-4（very late antigen-4）、p38 分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）及磷酸二酯酶-4等，多數靶標屬於細胞因子及其受體。除此之外，近期專利多是靶向p38 MAPK、兩面神激酶（JAK）等的小分子化合物，它們在治療效果及減少副作用方面均有改善，成為RA治療的新方向。

3.2 生物類抗風濕葯（bDMARDs）

相比合成類DMARDs，bDMARDs可迅速緩解疾病，因此，已經成為近些年最有前途治療RA的藥物，被越來越多的醫生推薦使用。然而，由於bDMARDs的高成本，一般只能於其他治療無效的替代治療。本次統計國內有55個bDMARDs相關專利，與化學合成類專利一樣，近年申請的數量呈減少趨勢，2008年以前，年均專利數約7.4件，2008年後，年均申請量僅為4.2件。

從靶標角度分析，bDMARDs類以TNF-α靶標佔據多數，其次是血管內皮生長因子（VEGF）類、IL-17及整合素α9類。除此之外，一些新的靶標如高機動組蛋白B1（HMGB1）、硫氧還蛋白5（TXNDC5）、B淋巴細胞刺激因子（BlyS）等作為潛力靶標發揮新型RA治療作用。很多bDMARDs作用於多靶標。

3.3 傳統中藥

中醫學上，RA屬痹證範疇，使用TCM治療RA在國內已經有很長的歷史。近些年，針對天然藥物的抗炎、鎮痛及免疫調節作用開展了廣泛研究，也相繼開發了如青藤鹼注射、雷公藤多苷片、總糖苷牡丹膠囊等藥物治療RA。TCMs不僅來源廣泛、副作用小，且具有多管道、多層次、多靶標性，治療RA具有獨特的優勢。2004~2013年國內有172個專利使用TCM方法治療RA，其中127個是TCM組方，45個是草藥提取物及其衍生物。TCM治療RA的一些經典組方已經收錄於教科書中，中藥組方使用靈活、吸收快、高利用率，依從性好。該172個TCM組方前10味常用藥物包括：乳香、當歸、威靈仙、沒藥、川烏、防風、紅花、白芷、川芎、草烏。