申報指南 | 「 發育編程及其代謝調節 」重點專項2019年度項目

「 發育編程及其代謝調節 」重點專項2019年度項目申報指南

「發育編程及其代謝調節」重點專項的總體目標是圍繞我國經濟與社會發展的重大戰略需求，針對生命體發育的編程和重編程及其代謝調節機制這一核心科學問題，以重大知識創新為出發點，以揭示發育與代謝疾病的發生機制和尋找診治策略為出口，綜合利用遺傳學、基因組學、蛋白質組學、代謝組學、細胞譜系標記與示蹤等技術手段和模式動物及臨床資源，開展戰略性和前瞻性基礎和應用基礎研究，增強我國發育與代謝研究的核心競爭力。

按照實施方案總體安排，2019 年本專項將圍繞器官發育與穩態編程及其代謝調節、營養與環境對器官發育和穩態的調節機制、代謝和發育紊亂相關疾病的發生發展機制、發育與代謝研究技術創新和資源庫等 4 個重點任務部署項目，擬優先支持 15 個研究方向。同一指南方向下，原則上隻支持 1 項，僅在申報項目評審結果相近、技術路線明顯不同時，可同時支持 2 項，並建立動態調整機制，根據中期評估結果，再擇優繼續支持。國撥總經費概算約 3.95 億元（其中，擬支持青年科學家項目4 個，國撥總經費不超過 1200 萬元）。

申報部門針對重要支持方向，面向解決重大科學問題和突破關鍵技術進行一體化設計，組織申報項目。鼓勵圍繞一個重大科學問題或重要應用目標，從基礎研究到應用研究全鏈條組織項目。鼓勵依託國家實驗室、國家重點實驗室等重要科研基地組織項目。

項目執行期一般為5 年。指南方向中擬支持的項目下設課題數不超過4 個，每個項目參與部門總數不超過 6 個。青年科學家項目支持 35 周歲以下青年科研人員承擔國家科研任務，可參考重要支持方向（標*的方向）組織項目申報，但不受研究內容和考核指標限制。

本專項所有涉及人體被試和人類遺傳資源的科學研究，須尊重生命倫理準則，遵守《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《人類遺傳資源管理暫行辦法》等國家相關規定，嚴格遵循技術標準和倫理規範。涉及實驗動物和動物實驗，要遵守國家實驗動物管理的法律、法規、技術標準及有關規定，使用合格實驗動物，在合格設施內進行動物實驗，保證實驗過程合法，實驗結果真實、有效，並通過實驗動物福利和倫理審查。

1. 器官發育與穩態編程及其代謝調節

1.1 胚層前體細胞譜系編程機制

研究內容：研究卵裂期囊胚細胞的編程和重編程機制，包括遺傳和表觀遺傳在該過程中的調控作用。解析中囊胚轉換和合子基因組轉錄激活的調控機制，胚層形成中細胞增殖、遷移、分化等行為及其動態信號調控網路，以及各胚層細胞命運區域化的遺傳、表觀遺傳或代謝的調控作用。

考核指標：揭示 2~3 種調控中囊胚轉換和胚層分化的重大機制；發現1~2 種在胚層形成和命運分化中發揮重要作用的新的信號通路；鑒定 3~5 個不同譜系細胞的關鍵標誌物及 2~3 個命運決定因子。

1.2 成體組織器官中細胞類型及替換*

研究內容：圍繞人或動物的 1~2 種成體組織器官的細胞組成、分工協同及更新替換，研究在生理狀態下，成體組織器官各種細胞更新的細胞來源、功能細胞的相互作用與動態變化規律。解析細胞更新與組織器官穩態維持的關鍵誘導信號和細胞內響應機制。

考核指標：發現成體組織器官細胞的 5~10 個關鍵標誌物、功能基因和決定因子；鑒定2~3 種多潛能細胞及其標誌物，鑒定4~5 種調控其增殖或分化的關鍵因子；揭示 1~2 種成體組織器官細胞更新與穩態維持的新機制。

1.3 組織器官間的發育偶聯與對話機制

研究內容：重點研究一種正在形成中的組織器官對其它組織器官發育的影響，解析不同組織器官間發育偶聯的細胞與分子信號基礎，探究不同組織器官間信號分子的傳遞及響應機制，探索相應組織器官之間協同發育出現失調的生理效應。

考核指標：揭示一種正在形成的組織器官與其它組織器官間協調發育的 3~5 種重大的細胞與分子機制，明確其生理和病理意義；發現3~5 種發育過程中組織器官間互作的關鍵信號或代謝物，闡明 1~2 種組織器官協同發育失調的生理效應。

1.4 組織器官發育中內生代謝物與命運決定因子的互動作用

研究內容：研究組織器官發育中所形成的內生代謝物及其效應蛋白在該過程中的調控作用，分析內生代謝物信號產生和傳導的分子機理，代謝物信號與發育信號網路的整合方式與機制；研究細胞命運決定因子對代謝網路的調控作用及其機制；探索內生代謝物與命運決定因子互作失衡與相關病理過程的關係。

考核指標：發現3~5 個調節組織器官發育的重要內生代謝物，並揭示其效應機制；闡明3~5 種關鍵命運決定信號與代謝物互動作用的重大機理，明確其在重要組織器官發育中的調控作用。

1.5 成年個體中跨器官的代謝調控

研究內容：系統鑒定成年個體中不同組織器官間對話的調控因子（包括代謝物），研究這些調控因子（包括代謝物）的運輸機制對靶細胞代謝的調節作用、對靶組織內不同類型細胞行為的影響、對組織穩態的調控機制。

考核指標：發現 5~8 種成年個體中跨器官調節代謝和組織穩態的調控因子（包括代謝物），闡明 3~5 種相應因子的生理功能及其對靶細胞的調節作用，揭示1~2 種跨器官代謝調控的新機制。

1.6 神經系統對代謝和能量平衡的調節

研究內容：重點研究中樞或外周神經通過胃腸道及肝臟或脂肪等組織感知營養和攝食等的機制及其對外周器官的調節作用，新型腦多肽等神經遞質及周邊器官和外周神經分泌的信號分子參與能量平衡的機制，中樞神經調控外周組織器官炎症和修復的機制。

考核指標：揭示 2~3 種中樞或外周神經調控外周組織器官代謝和能量平衡或炎症與修復的新機制；發現 3~5 種調控組織器官代謝平衡的新型神經肽或分泌物，揭示其生理功能和分子機制。

1.7 組織器官損傷修復的發育及代謝機制

研究內容：針對1~2 種重要組織器官創製損傷修復動物模型，實時動態觀察其修復過程；解析損傷修復中具有關鍵功能的細胞類型，研究其對損傷的響應機制及其在修復過程中的細胞行為；探索組織器官損傷修復的遺傳或代謝調控機制，探索其與損傷修復障礙相關疾病的關係。

考核指標：鑒定 5~8 個在重要組織器官損傷修復中發揮作用的關鍵因子，揭示3~5 種調控該組織器官損傷修復的細胞、分子或代謝新機制，闡釋 1~2 種組織器官損傷修復障礙相關疾病的發生機制。

1.8 代謝性細胞器對組織器官發育的調節作用

研究內容：研究重要代謝性細胞器（線粒體、內質網、溶酶體或過氧化物酶體等）在組織器官發育和代謝過程中的數量、形態及功能變化；研究其對組織器官發育的調控作用及分子機制；探索代謝性細胞器功能異常與相關疾病的發生和發展的關聯。

考核指標：揭示 2~3 個組織器官發育中代謝性細胞器變化的重大規律；發現3~5 種代謝性細胞器調控組織器官發育的重要新機制；明確代謝性細胞器異常在1~2 種相關疾病發生中的作用。

1.9 核酸修飾與代謝對組織器官發育編程的調節

研究內容：鑒定組織器官發育中新型的核酸鹼基修飾類型及代謝產物，尋找相應的酶和輔助因子，研究鹼基修飾的分子機制及其對組織器官發育的調控作用。

考核指標：發現新型核酸鹼基修飾類型及3~5 個關鍵代謝酶；明確 2~3 種新型核酸鹼基修飾對基因組轉錄水準的影響機制；發現2~3 種核酸修飾與代謝途徑對組織器官發育的作用機制。

2. 營養與環境對器官發育和穩態的調節機制

2.1 不同發育階段腸道菌群及其對發育的影響*

研究內容：研究主要發育階段腸道菌群的建立、動態變化、功能分類及次生代謝，解析腸道菌群生成的脂多糖、短鏈脂肪酸、特定修飾的膽汁酸等信號分子在腸道及其它組織器官發育和穩態維持中的作用，探索其分子機制。

考核指標：揭示發育中腸道菌群的動態變化，發現 3~5 種調控組織器官發育的重要腸道菌群、代謝物及3~5 個關鍵響應因子，闡明相應的作用機制，為開發新的疾病防治策略提供理論基礎。

2.2 生物鐘對組織器官代謝和穩態的調節作用

研究內容：研究生物鐘與重要組織器官代謝的偶聯關係及其分子機制，以及生物鐘紊亂對重要組織器官穩態的影響和機制。篩選和鑒定生物鐘與代謝偶聯的關鍵基因，研究生物鐘異常導致重要組織器官代謝紊亂的致病機制，尋找有潛在應用價值的調節生物鐘的新代謝物或方法。

考核指標：揭示 3~5 種生物鐘與重要組織器官代謝的偶聯關係及其機制，發現3~5 種調節生物鐘的新的代謝物，闡明生物鐘紊亂影響組織器官穩態維持的機制，建立1~2 種克服生物鐘紊亂的新方法。

3. 代謝和發育紊亂相關疾病的發生發展機制

3.1 生長髮育期營養過剩或不足對代謝性疾病的影響及其作用機制

研究內容：研究人和動物生長髮育期營養過剩或不足對各種器官發育的影響，分析遺傳和表觀遺傳網路及代謝的變化，進而分析這些變化與成年後代謝性疾病發生的關係與機制。研究營養素調控發育機制，尤其是對代謝性疾病長期影響的機制。

考核指標：解析生長髮育期營養過剩或不足引起肥胖和非酒精性脂肪肝等代謝疾病的發育與代謝機制，確定 5~10 個遺傳與表觀遺傳標誌物，鑒定5~10 個臨床乾預潛在的新靶點。

3.2 應激條件下產生的獲得性性狀的代際傳遞機制*

研究內容：分析父、母在經歷營養缺乏或過剩、疾病等應激條件後所出生子代的全生命周期中的發育與代謝異常，確定可再次傳代的、非遺傳物質改變的獲得性性狀，研究相應的表觀遺傳機制，為預警和乾預提供理論基礎和技術手段。

考核指標：鑒定 2~3 種可獲得性遺傳的代謝與發育異常的表型；揭示2~3 種由父母應激引起子代發育與代謝異常的表觀遺傳學機制；發現並驗證 3~5 個營養過剩或不足引起子代代謝與發育異常的臨床標誌物。

3.3 器官發育缺陷的調控機制

研究內容：收集我國成人階段表現的器質性疾病患者的樣本，鑒定候選致病基因；製備動物模型，系統研究相應組織器官及其它組織器官的發育變化與代謝變化，檢測基因調控和代謝網路的改變情況。

考核指標：鑒定 5~10 個組織器官發育缺陷的新致病基因，建立 5~10 個研究致病機理的動物模型，發現 5~10 種有診斷和預警價值的生物標誌物。

4. 發育與代謝研究技術創新與資源庫

4.1 在體基因編輯及示蹤新技術*

研究內容：改進和優化個體和組織水準上的靶向基因編輯技術，完善和提高可用於譜系示蹤和代謝研究的新型基因定點敲入和敲除技術，研究有效的多基因敲入和敲除技術；發展或改進用於譜系或代謝示蹤的新標記物。

考核指標：創新 2~4 種適用於發育和代謝研究的在體基因編輯技術；創新或改進1~2 種譜系或代謝示蹤標記物；提供 5 種以上可利用的新型遺傳資源品系及相應的研究工具。