NCB | 楊運桂團隊等揭示RNA甲基化m5C調控膀胱癌發生機制

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5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾是mRNA上分布廣泛的鹼基修飾形式之一，楊運桂研究團隊早期合作研究建立了RNA m5C測序技術，揭示了m5C修飾在哺乳動物細胞和組織mRNA的分布圖譜規律及其通過細胞核內結合蛋白ALYREF調控mRNA出核作用機制（詳見BioArt此前的報導：楊運桂組封面文章揭示RNA甲基化調控基因出核新機制丨BioArt推薦）【1】。但對於進入細胞質內的含有m5C修飾的mRNA的命運決定及其在生理和病理中的調控作用目前尚不清楚。

2019年7月29日，楊運桂團隊聯合中山大學腫瘤醫院周芳堅團隊、謝丹團隊和中科院生化細胞所黃旲團隊在Nature Cell Biology雜誌上發表題為5-methylcytosine promotes pathogenesisof the bladder cancer through stabilizing mRNAs的研究，發現m5C通過細胞質內新結合蛋白YBX1調控mRNA的穩定性，進而調控膀胱癌的增殖和轉移。

研究團隊首先繪製了膀胱癌組織中mRNA上的m5C部門點圖譜，發現癌症通路相關基因的mRNA傾向於高甲基化修飾，隨著膀胱癌分級、淋巴結轉移的疾病進展，相關原癌基因mRNA m5C甲基化水準逐漸升高。利用Oligo-pull down結合質譜、蛋白解構技術和高通量測序技術發現了細胞質內新的m5C結合蛋白YBX1，W65是YBX1識別mRNA m5C的關鍵氨基酸，並且YBX1以m5C依賴的方式調控mRNA穩定蛋白ELAVL1的RNA結合能力。相比於癌旁組織，m5C甲基轉移酶NSUN2和m5C結合蛋白YBX1在膀胱癌組織中高表達。進一步通過體內、體外小鼠成瘤和轉移實驗及高通量測序技術，證明了NSUN2和YBX1以m5C依賴的方式促進HDGFmRNA的穩定性並最終促進膀胱癌腫瘤的增殖和轉移。

該研究揭示了mRNA甲基化調控實體瘤膀胱癌發生的分子機制，為膀胱癌預防和治療提供了新的研究方向；在新的層面上揭示了mRNA 甲基化修飾作為新的調控手段調控腫瘤的發生，這種轉錄後修飾可能在其它腫瘤疾病中也可能發揮著重要作用。

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參考文獻

1. Yang, X., Yang, Y., Sun, B. F., Chen, Y. S., Xu, J. W., Lai, W. Y., ... & Yang, Y. G. (2017). 5-methylcytosine promotes mRNA export—NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m 5 C reader. Cell research, 27(5), 606.

製版人：小嫻子