治療阿片類藥物導致的便秘，最新指南推薦意見來了！

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文｜Eason

來源｜醫學界消化肝病頻道

2018年10月，美國胃腸病協會（AGA）發布了阿片類藥物引起便秘的醫學管理指南，指南針對阿片類藥物引起便秘的醫學管理提出了官方建議，涉及瀉藥、外周作用阿片類受體拮抗劑，腸促分泌素以及選擇性5-HT激動劑的應用。

在美國，每年大約有900-1200萬名慢性疼痛患者，其中大多數依靠阿片類止痛藥來控制癥狀。在過去的幾十年中，阿片類藥物的處方呈增加趨勢，更多的是用於非癌性疼痛。不過值得注意的是，由於阿片類藥物在非醫療或非法途徑使用量的增加，其藥物依賴及相關副作用影響的人群也在逐漸增加。

阿片類藥物引起的腸道功能障礙是指與阿片類藥物治療相關的一組胃腸道相關不良反應，包括便秘、胃食管反流病、噁心、嘔吐、腹脹和腹痛。便秘是迄今為止阿片類藥物最常見的胃腸道不良反應。在長期服用阿片類藥物的患者中，約40%的患者可出現便秘癥狀。

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判定標準

阿片類藥物所致便秘（Opioid-induced constripation，OIC）指經阿片類藥物治療後出現的便秘。其定義在不同的文獻中也有差異，但都包含了排便次數、大便粘稠度以及排便困難程度的改變。

OIC的羅馬IV標準定義為：當患者啟動、改變或增加阿片類藥物治療時，新發便秘或原有便秘癥狀加重。同時包括以下至少兩項：

• 至少25%的排便感到費力；

• 至少25%的排便為乾球糞或硬糞；

• 至少25%的排便不盡感；

• 至少25%排便時有肛門直腸梗阻感或阻塞感；

• 至少25%的排便需要手法輔助（如用手協助排便、盆底支持等）手動操作；

• 每周自發排便少於3次。

02

致病機制

三種不同類型的阿片類受體介導了阿片類藥物在胃腸道中的作用：μ，δ和κ。

OIC主要通過激活腸道μ受體而發生，μ受體位於小腸和近端結腸，受體激活後可一方面導致腸道的非推進性分節運動增加，結腸內液吸收增加，糞便乾燥。另一方面也可以增加直腸的最小感覺閾值並增加肛門括約肌張力，最終加劇糞便乾燥程度，排便頻率及有效排便更少。

03

OIC的管理原則

1. 患者應在疼痛科專家的指導下用藥，並且採用控制疼痛所需最小計量的藥物。

   
   

2. 需長期服用阿片類藥物的患者必須知曉藥物相關風險，包括由於錯誤用藥及濫用藥物所致死亡。

   
   

3. 所有提供處方的醫生都應確認治療的適應證、掌握潛在的藥物相互作用以及相關副反應的的處理，並對阿片類藥物使用障礙的患者提供基於循證醫學基礎的治療方案。

   
   

4. 醫生應全面的採集患者病史以評估其排便和飲食特徵、大便的粘稠度、排便障礙相關癥狀（如：排便不凈感）； 或報警癥狀，如大便帶血和/或體重減輕。通過病史採集還應該包括患者的合併症以及平日服用的藥物，以排除其他原因所致便秘，如骨盆出口功能障礙、機械性梗阻、代謝異常等。

   
   

5. 改變患者生活方式是治療的第一步，包括增加液體的攝入量、堅持中等強度的訓練、當有排便感時應儘快排便。另外，通過採用另外一種等效劑量，但是更加不易導致便秘的阿片類藥物也許會使患者受益。

04

指南推薦意見

■ AGA推薦使用傳統緩瀉劑作為OIC患者一線藥物治療方案。

強烈推薦，中等強度證據。

緩瀉劑包含藥物廣泛，可通過多種方式引起排便。從廣義上講，任何刺激或促進腸道排空的藥物都可以被認為是「緩瀉劑」，我們在本指南中將傳統與新研發的緩瀉劑（如外周μ-阿片受體拮抗劑（PAMORAs），促腸液分泌葯和選擇性5-HT激動劑）區分開來。傳統的緩瀉劑通過多種機制改善腸道蠕動的頻率、大便的粘稠度或直接促進排便，常用的傳統緩瀉劑及作用機制見表1。值得一提的是，因為這些藥物價格便宜、安全性高，並且大部分為非處方葯，所以被指南推薦。

表1 治療OIC的藥物及主要作用機制

膳食纖維包括了可溶和不可溶膳食纖維。與不可溶膳食纖維相比，可溶膳食纖維對於便秘的治療更加有效，如燕麥，一些水果、蔬菜、洋車前子，聚卡波非鈣和甲基纖維素等。然而，由於膳食纖維並不影響結腸運動，所以它在OIC的治療中作用有限，除非患者合併膳食纖維缺乏。

灌腸並不作為常規使用的導瀉方式，因為其他的緩瀉劑給予的方式更加簡單、患者依從性更好、安全性更高。

在治療過程中，一些患者存在傳統緩瀉劑耐受（Inadequate Laxative Response，ILR），但是目前為止並沒有ILR的統一的定義，一些文獻中將其定義為，在2周內至少使用4天緩瀉劑（1種或多種）的情況下，仍有中度或重度的便秘。這種情況下，專家組建議至少2種藥物聯合用藥的方式進行治療，並且決定採用其他OIC治療方式之前，應繼續按計劃（並非按需）服用緩瀉劑的方式治療。專家組還建議可以採用腸道功能指數表來評估患者的便秘程度（表2），當評分≥30時可以認為存在便秘，應考慮更新治療方案。

表2 腸道功能指數

■ 對於緩瀉劑耐受的OIC患者，AGA推薦採用Naldemedine進行治療。

強烈推薦，高品質證據。

■ 對於緩瀉劑耐受的OIC患者，AGA推薦採用Naloxegol進行治療。

強烈推薦，中等品質證據。

■ 對於緩瀉劑耐受的OIC患者，AGA推薦採用Methylnatrexone進行治療。

有條件推薦，低品質證據。

外周μ-阿片受體拮抗劑（PAMORAs）可阻斷腸道中的μ-阿片受體，從而有效地恢復腸道神經系統的功能。但應該注意的是，在患者可能存在血腦屏障受損的情況下，應避免使用此類藥物。

Naloxegol是納洛酮的聚乙二醇衍生物，納洛酮的聚乙二醇化增加了其口服的生物利用度和藥物的外周選擇性。它同時也是P-糖蛋白底物，在推薦劑量下進入中樞神經系統的藥物很少。Naloxegol於2014年被FDA批準，是首個用於治療成人慢性非癌性疼痛患者OIC的PAMORA。

Naldemedine結構上與納曲酮類似，是2017年3月才被FDA批準的用於治療OIC的藥物。

Methylnatrexone也是納曲酮的衍生物，有逆轉瘙癢和便秘的作用，其化學結構決定了該葯無法穿過血腦屏障，因此僅與外周的阿片受體結合，不影響阿片類的中樞鎮痛作用。它有口服和皮下注射兩種給藥方式。

■ 對於緩瀉劑耐受的OIC患者，AGA不推薦採用魯比前列酮進行治療。

最終，6.4%的魯比前列酮組患者因不良事件的發生而提前終止了實驗，而對照組為3.0%。基於循證醫學證據的缺乏，專家組最終決定不推薦此類藥物用於OIC的治療。

■ 對於OIC患者，AGA不推薦採用普魯卡必利進行治療。

選擇性5-HT激動劑是腸道中重要的粘膜信號分子，由於存在多個受體位點，如腸神經元、平滑肌細胞、和腸上皮細胞，因此可以從多水準影響腸道功能。選擇性5-HT受體激動劑在調節胃腸運動、腸神經信號傳導和內臟疼痛方面起著不可或缺的作用。

總結

基於對當前證據的全面評估，AGA強烈建議將傳統的緩瀉劑作為一線治療藥物。當傳統緩瀉劑治療效果不佳時，AGA建議將治療更新為具有高或中等證據品質的PAMORA藥物，即naldemedine和naloxegol。由於證據不足，AGA不推薦在OIC患者中使用魯比前列酮或普魯卡必利。

參考文獻：

Seth D. Crockett, Katarina B. Greer, Joel J. Heidelbaugh, Yngve Falck-Ytter,

Brian J. Hanson, Shahnaz Sultan.American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation.Gastroenterology 2018 Oct 16;10.1053/j.gastro.2018.07.016.

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