橫看成嶺側成峰，遠近高低各不同，循證醫學中的RCT解析也如廬山一般多面。
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蘇軾曾有名句 「橫看成嶺側成峰，遠近高低各不同。」指不同角度看廬山，可以觀賞不同的風景、得到不同的結論。循證醫學證據中隨機對照研究（RCT）結果解析同樣如此。
在2018年8月召開的歐洲心臟病學（ESC）年會上揭曉的阿司匹林在心血管疾病中度風險患者一級預防中的作用研究（ARRIVE研究）顯示，小劑量阿司匹林對心血管風險較低的人群無獲益[1]。而在「國際心肌梗死（MI）存活研究2」（ISIS-2）研究中，明確證實阿司匹林可顯著降低心肌梗死患者死亡率[2]。可見不同角度看問題，可以看到不一樣的結果。我們該如何看待同一種藥物帶來不同獲益的現象？為解答此問題，全面了解影響試驗結果的因素至關重要。
追本溯源，眾所周知，開展臨床試驗是為了明確某種治療措施在某類人群中的有效性和安全性。考核或評價其結果，應從納入患者人群、研究環境、研究設計等方面綜合考慮[3]納入患者人群的不同可能導致患者獲益不同[3]。心血管疾病中，確診為心血管疾病（CVD）的患者與僅合併心血管危險因素但不伴CVD的患者相比，心血管事件發生風險高；在合併心血管危險因素的患者中，合併多種危險因素的患者也具有更高的發生風險。這種心血管事件發生風險的差異，是相同乾預手段在不同人群的臨床研究中結果不一致的重要原因。以他汀治療為例，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅相同，但相較於合併心血管危險因素患者，確診CVD患者心血管事件發生率降幅更顯著[4-7]。
圖1：LDL-C降低在確診CVD及合併心血管危險因素的患者中的作用
此外，在合併心血管危險因素的患者中，LDL-C降低帶來的心血管事件降低程度與心血管疾病總體風險密切相關，對同時合併多重危險因素（基線心血管疾病危險更高）的患者，心血管疾病絕對風險降低更大，臨床轉歸獲益更多[8]。研究設計不同影響試驗結果
臨床試驗中，如果想進一步了解該治療對某一類型患者的影響，研究者會嘗試對其中部分人群（亞組）進行分析。
亞組分析分為兩類，一類是預先指定的亞組分析，一類是事後亞組分析（也稱為探索性亞組分析）。而預先指定的亞組分析才是對某個亞組療效進行確定的統計推斷，其分析結果更具價值。
事後亞組分析由於可能破壞預先設定的隨機分組，從而引入偏倚使結論不夠穩健甚至錯誤，其分析結果並不能作為確證性結論用以判斷療效，而只能作為探索性分析為進一步研究提供線索，並需要確證性研究進行確認[9]
其他影響因素
除納入人群及研究設計對試驗結果產生影響外，試驗環境差異（如不同國家衛生服務及醫療保健系統）、診治措施差異（如在試驗的過程中採取有別於臨床常規的給葯途徑和劑量，以減少臨床試驗過程中的不良反應），試驗結局指標設定（臨床所設定的結局指標也應滿足實際臨床需求，否則會降低臨床試驗結果的推廣應用價值）等因素均能影響試驗結果[3]。在臨床決策中，除全面看待RCT結果外，綜合參考多類型研究證據也必不可少。與醫學本身不斷發展一樣，證據本身也不斷地拓展和延伸，經歷了從定性到定量（最高證據從單個RCT到多個RCT的meta分析），從局部到整體（隻考慮研究設計到考慮研究品質、結果的一致性和直接性等），從片面到全面（單純針對治療擴展到預防等）等發展過程[10]。
圖2：證據金字塔
面對海量的資訊，明確的證據推薦對臨床決策至關重要，可避免決策者浪費大量時間和精力去檢索和評價證據品質。毋庸置疑，薈萃分析為推薦的高品質證據，同時RCT也佔據重要的位置。
此外，用於評價藥物在真實臨床環境下的治療效果的真實世界研究（RWS）是對RCT結果的進一步驗證及拓展補充，多種證據相輔相成共同指導臨床實踐[11]以史為鑒：解讀SGLT2i心血管結局研究差異作為糖尿病治療領域特別關注的心血管安全性問題，新型口服降糖藥物鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）3項大型心血管結局研究（RCT）分別針對合併不同心血管風險人群進行了科學探索。
DECLARE-TIMI58研究和CANVAS研究同時納入了合併CVD和多重危險因素（MRF）的2型糖尿病（T2DM）患者。與兩者不同，EMPA-REG研究納入人群99%以上為合併CVD的患者。
圖3：SGLT2i心血管結局研究中CVD及MRF患者比例
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儘管前兩項研究同時納入了MRF人群，但DECLARE-TIMI58研究MRF人群比例更高，而且該部分人群合併危險因素少（男性≥55歲，女性≥60歲合併 ≥1附加危險因素如血脂異常、高血壓、吸煙）；
CANVAS研究MRF人群合併危險因素多（年齡≥50歲，合併≥2種危險因素如病程≥10年、吸煙、一種或多種降壓藥物治療後收縮壓＞140mmHg等）；
同時DECLARE-TIMI58研究中男性患者更少（62.6%），腎功能損害最輕，未來發生心血管不良事件的風險更低[12-15]。
圖4：SGLT2i心血管結局研究患者基線特徵
值得注意的是，與納入人群中65.6%為CVD患者的CANVAS研究以及CVD患者佔99%以上的EMPA-REG研究相比，DECLARE-TIMI58研究此類人群比例為40.6% ，更貼近真實人群狀態（真實世界中T2DM合併CVD患者比例為32.2%）3項研究各有千秋，期待這些大型研究結果為臨床實踐針對不同患者製訂更符合患者需求的治療方案提供全面的證據。此外，關於SGLT2i心血管安全性的薈萃分析[17]、系列真實世界研究證據業已發表[18-20]，多類型研究共同為臨床決策提供強有力的幫助。綜上所述，在解讀試驗結果時需全面考慮如納入人群等存在差異的因素對結果的影響，從而有利於更準確地判斷該結果對臨床產生的影響。同時，跳出局限思維，多管齊下，以辯證角度全面看待不同類型高品質研究結果，參考科學的、最佳的證據有效指導臨床實踐，才能迎來醫學研究的深遠發展。
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