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真實世界研究:彌合RCT與臨床實踐的距離

徐金田

杭州師範大學附屬醫院結核科

循證醫學的核心證據來自大樣本的隨機對照臨床試驗(RCT)和系統性評價或薈萃分析。RCT以其對無關變數的控制和極其標準化的結果,在產生科學證據方面擁有巨大優勢。20世紀40年代,英國的流行病學家奧斯汀·布拉德福德·希爾就在研究治療肺結核療法的時候,提出了隨機雙盲對比試驗的原則。在循證醫學時代,以RCT為主的研究方式解決了新葯的有效性與安全性等問題。但這一「金標準」也存在很多局限性,高度選擇人群、高度內部一致性、高昂的價格、研究時間短、樣本量有限。使RCT研究結果與臨床實踐存在一定距離;且臨床上的很多情況並不適合開展RCT研究,如器械、外科手術、罕見病藥物等。而真實世界研究的展開彌合了RCT與臨床實踐的距離。

真實世界研究(RWS)及其數據來源

RWS指在真實的臨床、社區或家庭環境下獲取的多種數據,從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究。旨在獲得更符合臨床實際的證據,使研究結果更易轉化到臨床實踐中。RWS數據來源於真實醫療環境,可以是特定研究目的的患者調查、患者註冊登記研究、電子病歷、實效性隨機對照試驗數據;也可是非研究性數據,如醫院電子病歷、醫保理賠資料庫、公共衛生調查等。

RWS與RCT形成完整循證醫學證據鏈

「RCT-指南推薦-RWS-完善臨床實踐-提出新的臨床問題-RCT」共同成為一個螺旋上升的完整循證醫學證據鏈。RCT為指南推薦提供證據,RWS檢驗指南推薦的可實踐性,進而使治療策略逐步完善,最終優化治療,回歸臨床實踐,這是醫學治療方式從設想到真正成為臨床醫生深刻認知的完整過程,其中,RWS發揮的作用愈來愈受到重視。

案例一:

HIV患者中結核菌感染是主要的致死因素,然而HIV患者中結核易在體內播散,癥狀缺乏特異性,診斷流程亟待優化。

目前結核診斷金標準分支杆菌培養,需要集中檢驗且耗費時間,而HIV患者肺部結核菌濃度低且痰液不易咳出,限制了結核痰液篩查 的作用。錯失的診斷造成全球高住院死亡率和每年大約374000例HIV陽性患者的死亡。尿液檢測篩查能夠及時獲得樣本,快速篩查並能反映HIV患者結核播散的情況。

為了觀察尿液檢測結核是否能使HIV患者獲益,研究組最終篩選分析了2574例患者。其中1861例患者應用了抗病毒治療,CD4細胞中位數為227個/μL(IQR:79-436)。研究結果顯示,尿檢組(1287例)死亡272例(21%),而常規組(1287例)死亡235例(18%),兩組56天死亡率無顯著差異(校正後風險降低2.8%, 95%CI:-5.8%~0.3%; P=0.074)。

然而在特定亞組(病情較重)分析中,尿檢組患者的死亡率較低,例如CD4細胞計數小於100個/μL(校正後風險降低7.1%,95%CI:-13.7%~-0.4%;P=0.036), 嚴重貧血(-9.0%,-16.6%~-1.3%;P=0.021)以及臨床 疑似結核患者(-5.7%,-10.9%~-0.5%;P=0.033)。不良事件方面兩組間相似。該研究結果表明尿檢篩查結核不能減少HIV陽性患者死亡,但可能使部分高危患者獲益。

RWS可以做什麼?

真實世界研究主要解決4類問題

一項研究是希望找到符合真實世界的證據方案。RCT關注的是效力研究(efficacy trials),RWS關注效果研究(effectiveness),這一點上RWS能很好地彌補RCT的不足。另外對於複雜臨床情況下治療方案評測、罕見病威脅生命的疾病的研究、擴展已獲批藥物適應證等方面,RWS也表現出極大的優勢。

RWS主要為上市後研究,也可為藥物上市前的研發提供方向。通過RWS可了解疾病的發病率、患病率、疾病負擔、併發症、診治情況等,從而獲知目前亟待解決的重要臨床問題。此外,RWS可提供一些發病機制線索,發現潛在的治療靶點。

案例二:

近年來慢性腎病與結核感染成為一種新興的全球共流行。透析和腎移植患者有更高的結核感染風險,在CKD人群中,結核篩選和診斷試驗效果不佳,而且指導治療的循證醫學證據有限。根據各地區的一些小樣本的報導,我國CKD患者感染結核的風險比常人增加4~30倍。所以此類患者治療過程中藥品的腎臟安全性應得到更高重視。

研究者通過真實世界研究快速給出了意見,選取全國18家大型三甲醫院資訊管理系統(HIS)中患者的雙環醇片臨床使用資訊, 以血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)作為結局指標,用同樣的標準和方式,各進行一次提取分析;根據患者住院期間是否服用雙環醇片,將其分為暴露組和非暴露組。血肌酐分析組5784例,尿素氮分析組5814例。研究結果血肌酐異常率,非暴露組7.92%,暴露組5.74%;尿素氮異常率非暴露組11.52%,暴露組8.84%。研究結論:在真實世界中,應用雙環醇後,肌酐和尿素氮的異常發生率均不高於未使用雙環醇的患者,提示雙環醇片對腎臟無明顯損害,對腎臟的安全性好。

醫療產品安全性評價方面,RWS很大程度上改變了以往醫療產品上市後的監管模式,即由出現不良事件後再採取相應措施的被動管理,轉變為有計劃地實時主動監察。

RWS研究分類,真實世界研究只是觀察性研究嗎?

多數臨床醫生認為,真實世界研究是觀察性研究。 事實上RWS包括多種不同類型的研究設計,主要分為觀察性真實世界研究和試驗性(乾預性)真實世界研究,如pRCT。

真實世界研究的難點與窘境

難點一:RWS研究多以患者為中心,而非藥品,企業是否願意投入。

難點二:RWS需要大量的研究樣本,為多中心事件,數據收集和標準化難度大,統計方法要求高。

真實世界研究窺見臨床實踐之眼

英國製藥工業協會2011年明確提出,真實世界證據與RCT證據是相互補充的關係。兩者在「證據等級」中處於平等地位,希望在2020年,真實世界證據可以更廣泛地應用於藥品研發、審批及適應證調整等方面。2016年12月,美國國會在官方網站上公布了《21世紀治癒法案(21st Century Cures Act)》最終版本。而法案中提及了關於利用真實世界證據取代傳統臨床試驗進行擴大適應證的批準。

隨著醫療大數據的迅猛發展,利用電子病曆數據開展的大樣本真實世界研究數量急劇增加,未來將產生更多證據指導臨床實踐。中國的結核病數據資源豐富,但無法有效利用,其根本原因在於數據沒有標準化。各地醫院現有的資訊系統多為業務系統,並非科研系統,臨床醫生無法直接使用。近年來,北京結核病診療技術創新聯盟(IATB)牽頭,在結核病醫院大數據、數據標準化方面進行了大量工作,已有初步成效。IATB建立的資料庫平台(網址www.data.chinaiatb.org)採取統一的數據標準,如同科研設計中的病例報告表(CRF),要求數據結構標準化和數據編碼標準化。希望全國結核病醫療機構加入資料庫平台,貢獻、分享數據,同時利用資料庫平台進行高品質、高效率的科研,使得我國結核病科研邁入新時代、走在世界前列。

徐金田

基本資訊:杭州師範大學附屬醫院結核科主任。

學術任職:杭州師範大學附屬醫院結核科主任

中華醫學會結核病學分會常務委員

浙江省結核病學分會常務委員

浙江省防癆協會理事、臨床專業組成員

杭州市預防醫學會結核病專業委員會委員。

學術成績:從事呼吸病,結核病臨床診治和研究工作20餘年,專業基礎紮實,臨床經驗豐富,對各種疑難結核病的診斷和鑒別診斷、重症肺結核和耐葯肺結核的治療、抗結核藥物不良反應的處置有豐富的實踐經驗。


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