吳一龍教授：肺癌常用靶向葯及用藥順序

目前的肺癌治療主要包括以下3種模式：

• 根據有無基因突變篩選出適合進行靶向治療的患者；

  
  

• 根據已有的研究結果選擇一線、二線及三線治療；

  
  

• 對於突變陰性的患者，則篩選其PD-L1狀態以明確是否可行免疫治療。

解讀：上圖中表明目前肺癌治療有哪些方案

一線治療的四類方案：

1. 有基因突變的：首選靶向治療（TKI）

2. PDL-1高表達（>50%）的：免疫療法PD-1（pembrolizumab--K葯）

3. 非鱗癌患者：

• PD-1（K葯）聯合化療（培美曲塞、順鉑）

• 化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）

4. 鱗癌：雙葯化療

一線維持治療的四類方案：

2. PDL-1高表達（>50%）的：免疫療法PD-1（pembrolizumab--K葯）

3. 非鱗癌：貝伐珠單抗、pembrolizumab（K葯）

4. 鱗癌：雙葯化療

二線治療的三類方案

1. 對於EGFR靶點突變，但一代TKI耐葯後，有T790M突變的患者，可以選擇三代TKI：AZD9291（泰瑞沙）

2. 對於ALK靶點突變，一代TKI耐葯，又有腦轉移，可選擇ALK二代TKI：alectinib（艾樂替尼）

3. 雙葯化療

4. 免疫療法：T葯、O葯

5. 如果PD-1陽性，可使用K葯

三線治療的方案

1. 單葯化療

註：

TKI，酪氨酸激酶抑製劑；AZD9291，奧希替尼；alectinib，2代ALK-TKI艾樂替尼；

PD-L1，程式性死亡受體配體-1；

pembrolizumab，程式性死亡受體-1（PD-1）單抗；

Pem，培美曲塞；

cis，順鉑；

Tax，紫杉醇；

carbo，卡鉑；

Bev，貝伐珠單抗nivolumab，PD-1單抗；

atezolizumab，PD-L1單抗。

隨著越來越多藥物的出現，在攜帶突變肺癌患者的治療中，面對市場上眾多的靶向藥物，如何利用這些藥物制定出最佳方案，是所有臨床醫生面臨的共同挑戰，也成為研究領域的一大熱點。

目前已有多項研究頭對頭比較了EGFR-TKI一線治療的療效，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）與我國原創藥物埃克替尼（icotinib）在ICOGEN （非選擇患者）研究中療效相當；

吉非替尼與另一個一代藥物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L（非選擇患者）研究中亦不相上下；

儘管在在ARCHER1009 （非選擇患者）研究中，二代的dacomitinib與厄洛替尼相比未出現顯著差異，但在篩選人群入組的ARCHER1050研究中，dacomitinib展現出了生存優勢；

而在LUX-LUBF7研究中，另一個二代EGFR-TKI藥物阿法替尼亦優於吉非替尼。此外，比較吉非替尼與三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奧希替尼顯著更優。

下圖將比較結果進行了總結：

此外，隨著研究的不斷開展，新的知識也不斷湧現。針對EGFR突變的不同類型，不同的EGFR-TKI的療效也各不相同。

亞型眾多的EGFR突變的治療，可以向ALK突變的治療學習，根據突變選擇敏感的TKI，出現另一突變後，再據此選擇另一個TKI，如此類推，具有目的性地用藥，來實現治療目的。

對現有藥物的應用進行細化，結合現有資料，用藥順序和用藥策略可總結如下：

對於EGFR突變亞型為DEL19及21 L858R的患者

一線治療可選用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一線治療地位需等待監管機構的審批上市；

對於二線治療，T790M陽性，選擇奧希替尼；T790M陰性，選擇雙葯化療 ± 貝伐珠單抗；

三線治療方案為單葯化療 ± 貝伐珠單抗。

對於罕見或雙突變的患者

一線治療可選用阿法替尼，其中20外顯子插入FQEA的患者，一線治療可選擇厄洛替尼或吉非替尼；

三線治療方案為單葯化療±貝伐珠單抗。

對於腦轉移患者

一線選擇埃克替尼或厄洛替尼；

對於二線治療，T790M陽性，選擇奧希替尼；

T790M陰性，選擇雙葯化療 ± 貝伐珠單抗；

對於T790M 突變患者

一線選擇奧希替尼；

二線採用雙葯化療 ± 貝伐珠單抗；

三線方案為單葯化療 ± 貝伐珠單抗。

對於20外顯子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者 一線選擇雙葯化療 ± 貝伐珠單抗，或參與臨床試驗，二線方案為單葯化療 ± 貝伐珠單抗。

EGFR-TKI顯著改善了晚期肺癌的療效，引領肺癌治療進入精準治療時代。

然而，經過大約1年的無進展生存（PFS），EGFR-TKI發生繼發耐葯。

耐葯機制有多種，個體化分子耐葯病例也越來越多，如何讓這些病例成為高級別的證據。是現行肺癌治療所面臨的挑戰。

肺癌怎麼破？

無論男女，肺癌均居癌症死亡的第一位，全市癌症死亡佔所有死亡原因的32%。肺癌是中國發病率最高的癌症，也是死亡率最高的癌症。

在2013年10月17日WHO下設的國際癌症研究機構宣布，室外空氣汙染是癌症的主要環境因素之一，其重要組成部分可吸入顆粒物被認定為一類致癌物。氡氣在美國也被列入發病的原因之一，建議在新裝修後的房子需要做好防護。吸煙是肺癌最主要的病因，研究發現煙草煙霧中含有害物質4000餘種及還有一些未知因素，不吸煙的肺癌患者仍然常見，以女性、腺癌為主，但病因仍然有待進一步研究。

肺癌分為低危和高危類型，像原位腺癌等可以通過手術來根治，但發展到腺癌後，往往具有某些病理特徵或者淋巴性轉移，最常見的部位轉移為腦、肝、骨頭，這就是引起肺癌死亡率高的原因。

肺癌的遺傳性沒有其它腫瘤如乳腺癌、大腸癌明顯，因此沒有家族性肺癌的稱呼。但在一些肺癌的篩查中，家族史也是一項高危因素。一項觀察性研究對發現有家族史的一些患者新輔助化療不敏感，這些需要大規模臨床研究去證實。

早期肺癌沒有特異性癥狀，胸痛、咳嗽跟肺上的結節沒有關係，最好根據CT篩查而定。美國肺癌篩查的研究中，建議有高危因素的患者一年一次篩查，這樣可以降低肺癌死亡20%。

對於早期肺癌，治療原則不僅是把腫瘤切除乾淨，也要保留患者的肺功能，特別是對於多原發肺癌（含有多個早期肺癌），不僅提倡手術切口的微創，更要提倡一些保留肺功能的手術方式，比如「肺段切除」，需要病理科的精準判斷。

專家建議具體情況要根據結節大小而定。對於CT發現的結節，很多都不需要手術，特別是針對5毫米以下的結節。對於6-9毫米的結節，通常可以在醫生的指導下進行複查。

對於其他腫瘤轉移到肺上，通常需要綜合治療。如果轉移病灶比較少，可以考慮微創手術，包括腸癌、軟組織腫瘤等，這些也是西方國家得到臨床上的驗證。通過手術及其他非手術的綜合治療，延長轉移性肺癌患者的生命，提高患者的生活品質。

問：右肺上葉磨玻璃結節0.55cm，需要手術嗎？

答：純的磨玻璃結節可以隨訪3個月再複查，有20%-30%的患者可能會縮小，那就不需要手術，但具體需要醫院最好通過電腦裡的CT進行讀片。

問：哪些類型的磨玻璃結節惡性可能較高需要手術?

答：混合型或者實體性的磨玻璃結節惡性較高。

問：我爸是老煙槍，最近發現他有些咳嗽，頻率不高，而且常常覺得肩膀疼痛。他說是肩周炎，但是我很擔心。請問這是否有可能是肺癌癥狀？

答：重度吸煙的患者，建議做一個篩查，不要根據疼痛、咳嗽進行猜測,引起不必要的恐慌。

問：媽媽肺腺癌1a期，醫生說不需要化療，那麼現在應該怎麼辦呢？我擔心不做任何治療的話會複發，可以做中醫治療嗎？

答：手術做完以後，要考慮術後是否接受一些輔助治療。術後輔助治療可以提高5%-15%的生存率。術後輔助放療在3A期的患者中有一定價值，術後辨證論治的中藥也能對患者進行「扶正」。1A期患者，如果沒有高危因素的話，的確不需要化療，定期隨訪就足夠。與國外相比，中國肺癌患者有喜歡吃藥的習慣，但並不能夠降低它的發病率。

問：作為30歲左右的女性，近幾年在朋友、同事及家人中都發現了女性肺腺癌病人，大家都有點恐懼，除了每年一次低劑量螺旋CT，對女性朋友還有什麼提醒嗎？

答：不吸煙的肺癌的確發現越來越多，但這絕不是說吸煙不得肺癌，不吸煙反而得肺癌。其實肺癌的高發年齡是在40歲以後，只不過30歲左右的女性得肺癌比較震驚，其實不用那麼恐慌。

問：肺癌晚期放了支架還能手術嗎？

答：微創的治療方式的確能在一些晚期肺癌中起到一定的作用，包括冷凍、微波、射頻、支架等改善生活品質，延長生命。支架是否能手術，需要帶病人到門診顧問，一般有遠處轉移或者身體情況較差，不建議手術。

問：晚期肺癌只能活3-12個月嗎？

答：有的孤立性轉移的晚期患者通過綜合治療有活過五年的病例。

問：以前X光是否能發現肺癌？

答：X光發現肺癌的敏感度不高。目前臨床不提倡，但可以作為術後的圍手術期的檢查。

問：如何篩查肺癌？

答：老百姓現在想用一滴血或者一口痰來簡單篩查肺癌，目前還沒有非常好的檢查標誌物。目前最成熟的方式是低劑量螺旋CT。

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