肺癌病例 | 原發灶不明，以胸水為主要癥狀的肺腺癌

肺癌患者就診時以轉移性胸水為主要癥狀，基因檢測EGFR突變，一線治療使用吉非替尼。耐葯後，血液基因檢測T790M突變，二線使用奧西替尼卻並未改善病情，胸水反覆，後胸腔注射貝伐珠單抗療效依舊不穩定。這樣的肺癌患者如何改善癥狀，治療方案究竟應該如何選擇？今天小麥和你聊聊，原發病灶不明，以胸水為主要癥狀的肺腺癌患者。

1、基本情況

患者，男，58歲。

一般情況：因「確診右肺腺癌1年余，胸悶2月，加重1周」於2017-07入院，PS評分2分。

既往史：既往吸煙史，20支/日，30年；高血壓3級（極高危），口服硝苯地平緩釋片 10mg bid +吲達帕胺片2.5mg qd，平素血壓控制良好。

首次發病癥狀：無誘因性右側胸痛，伴胸悶不適，影響睡眠，偶乾咳，以「胸膜炎」治療後效果差。

輔助檢查：2016-05，氣管鏡檢查示，右側多段管腔課件黏膜碳素樣沉積，右下基底段管腔局部軟骨膨隆致管腔狹窄；PET-CT示右肺野及右側胸膜多發轉移徵象；腫瘤標誌物，CEA 131.30ng/ml。

2016-06，為了緩解患者胸悶癥狀，行胸腔置管引流，後胸水病理檢查中找到腺癌細胞，同時胸水基因檢測發現21外顯子缺失（L858R）,ROS1、ALK未發現基因融合。

2、治療方案

根據IPASS研究和NCCN指南，EGFR突變患者首選TKI類藥物治療，於是患者行吉非替尼單葯治療至2017年5月，病情穩定。

IPASS研究PFS結果

2017-05患者自覺胸悶，複查後胸水較前明顯增多。

2017-06-08，患者與外院完善相關檢查，全身骨掃描和頭顱CT未見明顯異常，血液基因檢測隻發現了T790M突變，突變豐度為0.14%。

根據AURA3研究，NCCN指南和ESMO指南推薦 T790M突變患者使用奧西替尼，於是患者使用奧西替尼治療，但2月後複查患者胸水並未減少。

AURA研究的PFS結果

隨後，根據文獻資料，E4599和BEYOND研究證實貝伐珠單抗聯合化療可以顯著延長中國人群的PFS及OS；臨床腫瘤學雜誌報導貝伐珠單抗腔內注射治療惡性胸水療效好、安全性高；CSCO原發肺癌診療指南中提示EGFR突變的非小細胞肺癌患者耐葯後，可繼續使用EGFR-TKI類藥物治療+局部治療；JO25567研究證實貝伐珠單抗一線聯合厄洛替尼治療EGFR突變患者顯著延長PFS。

於是2017-07，患者行胸腔置管引流緩解癥狀，胸水為暗紅色血性，同時口服吉非替尼，貝伐珠單抗200mg +洛鉑30mg胸腔注葯，貝伐珠單抗300mg靜脈點滴。

2017-08，胸部超音波提示：第5肋以下不規則無回聲，液深11cm，可見網格樣分隔。於是行尿激酶對症處理蜂房征，再次胸水引流，胸水為淡黃色，吉非替尼口服，貝伐珠單抗200mg胸腔注葯， 300mg靜脈點滴。

2017-09，患者胸悶癥狀好轉，於是拔除胸腔引流管，行貝伐珠單抗 500mg靜脈點滴1次/21天，吉非替尼口服。

2017-11，患者再次出現胸悶嚴重，胸部CT示胸膜明顯增厚，肋間隙變窄，右側胸腔積液明顯增多。為了緩解癥狀，再次給予胸腔積液置管引流術。

2017-11-25，患者胸水檢查發現金黃色葡萄球菌感染，於是加用抗生素治療，病情緩解；2018-02-02胸水檢查再次發現表皮葡萄球菌感染，於是調整抗生素治療方案，具體如下：

2018-2-27，患者拔出胸腔引流管，患者胸悶癥狀明顯緩解，PS評分為1分。

患者入院後，CEA（ng/ml）檢測圖，如下：

3、病例總結

1.病灶隱匿，以胸水細胞學作為病理診斷依據

2.反覆局部進展，原發病灶無法準確評估

3.胸膜已明顯增厚，右肺胸廓塌陷伴局部纖維化

4.目前僅靶向治療，尚未涉及化療

4、問題討論

1.2017-05是否可以認定為緩慢進展？更換藥物依據是否充分？

2.血液基因檢測的參考價值？突變豐度界值為多少時可以作為靶向治療的證據？

3.胸腔內注入貝伐珠單抗，藥物劑量如何界定？

4.下一步治療方案？

史美祺：患者作為一個IV期原發病灶不明的肺腺癌，伴有EGFR突變，從而使用了吉非替尼治療。而2017年5月患者癥狀加重，血液基因檢測發現T790M突變，於是更換了奧西替尼治療。根據現有的證據，只要血液中檢測出突變，不論突變豐度的高低，都是有意義的，其豐度的高低最重要的還是療效的判斷。因為患者T790M突變的豐度值較低，所以可能影響治療效果。另外後續的治療，我可能會更傾向於做一個多基因的檢測，如果是P53基因突變，首選化療+貝伐珠單抗療效可能會更好，如果患者有c-MET高表達，那在前面的治療基礎上可能會多加一個克唑替尼。

張新：根據上面提出的問題談談我的看法。第一點，2017年5月患者雖然胸水增多，胸悶癥狀加重，但因為胸水受到多因素影響，所以不能就胸水的量來判斷疾病是否進展。第二點，因為血液基因檢測中患者的T790M突變豐度很低，那麼這樣的結果可能是受到腫瘤異質性或者其他原因的影響，然而這時如果採集患者胸水標本做二代基因測序，可能會有意義。最後，患者目前還是需要積極控制膿胸，然後再進一步討論後續的精準治療。

杜楠：一線治療耐葯後，二線治療的基礎更依賴於經驗治療，因為臨床工作中發現，基因檢測存在一定的誤差，一些基因突變陰性的患者使用對應的靶向藥物治療效果依舊很好。另外關於胸腔內注射貝伐單抗的問題，常規來說是患者大量胸水，藥物不能控制，必須進行胸水引流時才注射貝伐單抗，而中等或少量胸腔積液，一般來說不會這麼做。目前患者出現膿胸，所以局部治療暫不考慮，先行全身治療，控制感染。