肺癌有EGFR或ALK基因突變，免疫治療不行麽？

在精準醫療時代，非小細胞肺癌的治療彷彿已經被安排的明明白白：有EGFR基因突變，吃EGFR抑製劑—吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧希替尼；有ALK基因突變，吃ALK抑製劑—克唑替尼，在不久的將來還有塞瑞替尼和阿來替尼；有ROS1基因突變，也吃克唑替尼。

儘管中國患者可用的藥物還沒有外國那樣豐富，但這只是一個時間問題。無論是從醫生還是患者的角度，接受這種非常條理的邏輯當然是容易的，難的是面對複雜的現實選擇。

2018年6月，中國上市了第一款免疫治療藥物納武利尤單抗（Nivolumab），也就過去所謂O葯（Opidivo?），用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

先不討論納武利尤單抗的定價問題。因為一定會很貴，再加上最近《我不是葯神》這部電影的「攪局」，中國患者的輿論走向對葯企定價策略或多或少會產生影響，但這不是本文討論的重心。

同時，對於那些沒有EGFR和ALK 基因突變的患者，目前的標準治療仍是化療。納武利尤單抗的上市為這些患者在化療失敗後提供了一個選項，而這也是其適應症中描述的內容。這部分人群的選擇是明確的，也不是本文討論的重心。

本文對話的是那些有EGFR和ALK 基因突變、卻因為各種各樣的原因想嘗試免疫治療的患者。

01、EGFR

有EGFR基因突變的患者對有關EGFR的知識已經有所了解，也非常有可能已經知道幾乎所有接受EGFR抑製劑治療的患者最終都會出現耐葯。

通常的策略是，非小細胞肺癌的患者經基因檢測確認EGFR基因突變後，會首先吃第一、二代EGFR抑製劑（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼）；如果出現耐葯，會檢測是否發生T790M突變，如果T790M陽性，可以吃第三代EGFR抑製劑（奧希替尼）。這樣的治療策略也就讓EGFR突變的患者有了幾個標籤：

EGFR突變陽性患者

有學者針對EGFR突變的非小細胞肺癌患者，應用PD-1/PD-L1免疫治療藥物還是化療作為二線治療的總體生存期進行了對比。結果顯示，PD-1/PD-L1免疫治療藥物可以延長無EGFR突變患者的總生存期，但對於EGFR突變的患者，總體生存期與化療無差異。

考慮到在EGFR抑製劑的臨床試驗中（針對EGFR突變的患者），EGFR抑製劑是優於化療的，這個問題的答案是相對清晰的：僅僅是EGFR突變，應用PD-1/PD-L1免疫治療藥物的價值不大。

EGFR突變伴PD-L1高表達人群

在2018年3月，一項探索免疫治療在EGFR /ALK基因突變患者中療效的研究（ATLANTIC）表明：EGFR/ALK突變的患者，當腫瘤PD-L1表達超過25%時會有12.2%的有效率。儘管有另一項研究（BIRCH）也表明PD-L1高表達的EGFR突變患者具有可觀有效率（ORR 31%），但現實的情況是，EGFR突變中PD-L1表達高的患者相對較少，大約只有5%。

一方面，應用PD-1/PD-L1免疫治療藥物天然的需要PD-L1有較高的表達水準，另一方面EGFR突變患者中PD-L1表達水準低。這兩方面的事實結合在一起，或許就能解釋為什麼EGFR突變患者的免疫治療療效差。

EGFR突變伴T790M陰性

EGFR突變的患者如果是T790M陽性，理論上應該接受奧希替尼治療。但事實上，不是所有EGFR抑製劑耐葯的患者都是T790M陽性。

一項研究探索了納武利尤單抗（Nivolumab）在EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者中，EGFR抑製劑耐葯進展後，對T790M陽性/陰性患者的療效。結果提示T790M陰性組患者較T790M陽性組更有可能從免疫治療中獲益，可能是因為T790M陰性患者PD-L1表達水準更高。

由此可見，並非所有的EGFR基因突變的患者都不合適用免疫治療，通過對PD-L1表達的篩選，或許可能找到合適使用免疫治療的患者。但也必須要客觀的對待免疫治療這個選項：一方面，現有的EGFR抑製劑滿足了大部分的需求，另一方面合適使用免疫治療的EGFR突變患者比例較小。這種「出力不討好」的選擇，著實需要慎重。

02、ALK

在之前的文章中《基因檢測還是要做的，萬一是ALK陽性呢？》講到，ALK基因突變其實算是一種 「黃金突變」。ALK突變的患者比例較小，但其靶向藥物抑製時間長、強度大。最新的研究表明，ALK抑製劑阿來替尼能為半數的ALK突變患者帶來接近3年的無進展生存期，以及更長的總生存期，讓肺癌幾近降級成為「慢性病」。

雖然結果是顯而易見的，但本著嚴謹的態度，還是分析一下ALK突變的患者應用免疫治療的效果。

同樣是在ATLANTIC研究中（詳見上文），ALK突變患者的PD-L1高表達頻率高於EGFR突變患者，但僅在EGFR突變患者中觀察到Durvalumab（PD-L1單抗）的有效性。因此，該研究的結果表明PD-L1單抗在ALK突變的患者中作用並不突出。

總體來看，已經有EGFR和ALK突變的患者沒有必要嘗試免疫治療。這不是因為免疫治療不夠好，而是因為現有的治療方案比免疫治療更合適。

當然，看問題的角度不止一個。跳出「誰更優」的邏輯，剩下的就是價格。雖然奧希替尼和未來將在中國上市的阿來替尼會很貴，但起碼是明確有效的。而會同樣昂貴的納武利尤單抗，卻未必能對EGFR和ALK突變的患者產生符合其價格的療效。

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