PD1單抗市場競爭加劇 君實生物、信達生物搶得先機？

紅刊財經 青僑陽光

在市場上每年都會有新藥湧現，這時總會牢牢地吸引著各界的眼球，而近幾年最耀眼的無外乎是開辟了抗癌新路徑的PD1單抗。不僅如此，考慮到巨大的市場基礎和相對較高的定價，PD1單抗成為下一代藥王仍會是大概率事件。目前美國已先後有6款PD1/PDL1單抗獲批，中國的君實生物和信達生物分別研發的PD1單抗“特瑞普利單抗”和“信迪利單抗”也均在年前上市。但考慮到潛在的創新性，百濟神州的“替雷利珠單抗”或更勝一籌。

PD1單抗開辟抗癌新路徑

人有一套強大的免疫系統來應對和清除外源病菌及內源異常細胞，其中真正起到抗腫瘤核心作用的是免疫T細胞（即身體內部的防護衛士），同時T細胞表面的PD1、CTLA4、LAG3、TIM3等蛋白分子可以下調T細胞的活性。腫瘤細胞就是通過PDL1分子（PD1的配體）識別和激活PD1蛋白分子進而下調T細胞活性，這樣即使T細胞抓到了腫瘤細胞也施展不了拳腳。但如果用PD1單抗先把T細胞上的PD1蛋白分子通道提前封閉，腫瘤細胞則無法下調T細胞活性，大概率會被T細胞識別和殺滅。

這種“腫瘤免疫療法”是在生物技術興起後才誕生的新事物。與此同時，隨著不斷地研究，PD1單抗的優勢也被逐漸挖掘。

其一，PD1單抗是新機制，開辟了抗癌新路徑。

其二，PD1單抗具有顯著的持續緩解優勢，也就是說可以延緩病發時間。PD1單抗抗腫瘤的有效率是硬傷，只有20%左右，但另一個指標緩解持續時間（DOR）足以彌補這個遺憾。以默沙東的PD1單抗“帕博利珠單抗”為例，在二線治療黑色素瘤的KEYNOTE-002臨床中，化療組中位無進展生存期（PFS）是2.8個月、“帕博利珠單抗”是2.9個月。但對有效患者的DOR而言，化療組中位DOR為6.8個月，第12個月時的持續緩解率0%；而“帕博利珠單抗”組中位DOR為22.8個月、第12個月時的持續緩解率73%。從這點來說，PD1單抗整體有效率可能比較有限，但對少量的“超級幸運者”而言，可能會有長期的卓越表現。

其三，PD1單抗具有“廣譜”抗癌的優勢。PD1單抗的核心機理是關閉T細胞的一個下調機制，而T細胞活性調節與絕大多數腫瘤息息相關。因此從邏輯上說，PD1單抗有天然廣譜效應，對大部分腫瘤都有一定效果。比如過去的4年多時間裡，FDA批準的“納武利尤單抗”和“帕博利珠單抗”的適應症就涉及了“黑色素瘤”、“非小細胞肺癌”、“頭頸部鱗狀細胞癌”等數種腫瘤。

“聯用增效”是主流，PD1單抗或成藥王

不僅如此，隨著研究的深入，下調T細胞活性的多個通路也被發掘，並且封閉不同T細胞下調通路的免疫療法藥物的聯用在臨床上也被證實可行。比如BMS公司一線治療黑色素瘤的CheckMate067項目，PD1單抗+CTLA4單抗聯用的客觀有效率高達57%，明顯好於單用PD1單抗的44%和單用CTLA4單抗的19%；前者的中位PFS達到11.5個月，也遠好於後兩者的6.9個月和2.9個月。並且，PD1單抗也可以通過與其它不同機制的抗癌藥物聯用實現更好的效果。另外，有研究證明放療也有可能顯著提高PD1單抗療效。

早期數據顯示，PD1與這些抗癌藥物的聯用都有非常不錯的表現，目前正在推進進一步的臨床驗證。與此同時，由於PD1單抗有效率低的特點，意味著“聯用增效”不僅可行而且必要。

綜上所述，雖然有效率不高，但緩解持續時間長、“廣譜”的特性、“聯用增效”的前景等都為PD1單抗帶來了巨大的潛在應用場景。

按弗若斯特沙利文的估算，2015年中國430萬腫瘤發病患者中，有近300萬屬於十大PD1/PDL1應答腫瘤。據其預測，2030年全球PD1/PDL1藥物市場規模可以達到789億美元，其中中國可以達到131億美元。這個數據有些樂觀，但考慮到巨大的市場基礎和相對較高的定價，PD1單抗成為下一代藥王是大概率事件。

對於PD1單抗廠家來說，如果能夠提前布局效果卓著的聯用方法，不僅會增加產品的適用場景，還可以提前鎖定聯用組合增加競爭的優勢。因此，獨特且高效的“聯用增效”組合是PD1廠家製勝的關鍵，這也是其面臨的重要挑戰和努力的方向。

行業競爭加劇 百濟神州質地更優

截至目前，PD1單抗市場的競爭也在逐漸加劇。美國先後已有6款PD1/PDL1單抗獲FDA批準上市（PDL1單抗和PD1單抗有較大相通可比性），包括默沙東的PD1單抗“帕博利珠單抗”(KEYTRUDA)，BMS的PD1單抗“納武利尤單抗”(OPDIVO)，羅氏的PDL1單抗“TECENTRIQ”，阿斯利康的PDL1單抗“IMFINZI”，輝瑞和默克集團PDL1單抗“BAVENCIO”，賽諾菲和再生元聯合開發的PD1單抗“LIBTAYO”。其中作為全球PD1單抗的兩個領軍產品，BMS公司的“納武利尤單抗”在2018年實現了67.35億美元銷售額，同比增長36%；默沙東的“帕博利珠單抗”雖尚未公布業績，但受益於過去兩年持續優秀的臨床數據，預計會有比“納武利尤單抗”更高的收入和更快的增速。

緊隨其後，中國的PD1單抗研發也進展迅速。2018年12月17日，中國藥監局正式批準君實生物的PD1單抗“特瑞普利單抗”國內上市；2018年12月27日批準信達生物的“信迪利單抗”國內上市；恆瑞醫藥的“卡瑞利珠單抗”2018年4月報產獲受理，參考君實生物和信達生物的獲批節奏，預計已經進入獲批的窗口期，不過“卡瑞利珠單抗”存在“血管瘤”（毛細血管內皮細胞的異常增生）問題，獲批過程或略有坎坷；百濟神州的“替雷利珠單抗”2018年9月報產獲受理，若一切順利可能會在半年內獲批。

但是，目前PD1單抗已經基本過了誰更早誰就搶先機的“先到先牛”階段，大概率進入到了工程化（改造蛋白分子）的階段。在經典霍奇金適應症上，百濟神州的“替雷利珠單抗”本質上就是工程化單抗，與目前已獲批的PD1單抗相比具有潛在的創新性。值得一提的是，百濟神州的“替雷利珠單抗”在NCT3209973研究中的客觀緩解率高達85.7%，其中完全緩解率61.40%，9個月時的緩解持續率高達84%，遠高於“納武利尤單抗”和“帕博利珠單抗”的臨床表現，目前有可能是全球better或best的PD1單抗。

除此之外，對標美國，中國擁有龐大且成本不高的高素質研發人才以及更為龐大的臨床患者基礎，隨著國內藥政改革後對創新和創投資本的扶持以及國內創投意識的不斷提升，中國正逐漸成為創新藥的研發沃土。這不僅有以恆瑞醫藥為代表的不斷轉型升級的傳統藥企，還有以百濟神州、信達生物、君實生物等為代表的新興藥企。另外，技術路線的迭代變化也是一個未得到充分關注但潛在影響巨大的因子，畢竟對於科技驅動型行業，最怕的就是技術替代風險。 （文內股票隻做舉例，不做買入推薦）

（本文已刊發於2019年2月16日出版的《紅周刊》）