哪些非小細胞肺癌患者適合用PD-1單抗

今年國內首個免疫腫瘤治療藥物PD-1單抗，納武利尤單抗注射液（俗稱O葯）的上市申請獲批，獲批適應證是治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的經治成人患者。

哪些非小細胞肺癌患者適合用PD-1單抗

納武利尤單抗獲批的是二線治療的適應證，通俗地說，O葯適用於治療沒有特定基因突變的（就是對靶向藥物不敏感的），已經經歷了化療治療失敗的晚期非小細胞癌患者。那麼問題來了，對於那些剛剛確診的晚期非小細胞肺癌患者，或者正在接受化療的患者，是否也能用PD-1單抗呢？只能等化療失敗了才能接受PD-1單抗治療嗎？讓我們先通過四個小問題的解答來了解當前PD-1單抗治療晚期非小細胞肺癌的研究進展。

問題一：PD-1單抗單葯治療「初治」的晚期非小細胞肺癌病人，是否療效會更好，病人活的更長？

根據百時美施貴寶在2016年公布的一項大型III期臨床研究（CHECKMATE-026)結果，如果有5%以上的腫瘤細胞表達PD-L1，這些初治（也就是尚未接受過系統化療治療）的非小細胞肺癌人群使用納武利尤單抗治療，效果和化療相比，並沒有出現顯著的生存獲益。通俗的說，用於初治的病人 ，納武利尤單抗不比傳統的化療方案好多少。當時，這個結果一發布，百時美施貴寶的股價大跌。

但是，並不是所有的PD-1單抗都這麼「背運」！當前已有2個PD-1單抗在國外獲批上市。除了O葯，另外一個在臨床上常用的單抗是默沙東公司的帕博利珠單抗（Keytruda），俗稱K葯。

一項關於帕博利珠單抗的臨床研究(KEYNOTE-024)結果顯示，在更精準篩選的人群(PD-L1表達≥50%）中，帕博利珠單抗展示了比化療更優越的無疾病進展生存獲益。基於這個試驗結果，美國FDA於2016年批準帕博利珠單抗單葯治療初治PD-L1≥50%的晚期非小細胞肺癌，為K葯贏得了彎道超車的美譽。

因此，對於那些剛剛確診的晚期非小細胞肺癌的國內患者，國內肺癌治療界一般都會建議做一個PD-L1檢測。如果PD-L1≥50%，無論是鱗癌還是非鱗癌，初治的、無基因突變的非小細胞肺癌病人都可以用K葯治療，以取得當前最大的生存獲益機會。

問題二：PD-L1≥50%的病人大約隻佔所有非小細胞肺癌人的三分之一。PD-L1低表達的患者能否也從PD-1單抗單葯治療中獲益呢？在今年六月美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上發布的帕博利珠單抗治療PD-L1≥1%的初治的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的研究結果顯示：帕博利珠單抗組相比化療人群，減少19%的死亡風險，而且，PD-L1表達越高，死亡風險降低越明顯。

因此，對於那些剛剛確診的晚期非小細胞癌患者，只要PD-L1表達陽性，無論是鱗癌還是非鱗癌，都可能從K藥單葯治療初治的中獲得生存獲益，從而延長生命。也有專家建議，PD-L1表達在1-49%之間的患者，如果可以耐受化療的話，患者也可以採用K葯加上化療的方案（看以下對問題四的解答）。

問題三：對於PD-L1檢測陰性的初治患者，可以用PD-1單抗嗎？怎麼用？

最近多個PD-1單抗聯合化療的研究結果則證明，即使PD-L1檢測陰性，或者沒有條件檢測PD-L1， PD-1單抗聯合化療治療也能為鱗癌或非鱗癌非小細胞肺癌患者帶來單純化療更顯著的生存獲益。

·KEYNOTE-189 III期臨床研究旨在評估帕博利珠單抗聯合化療治療初治的晚期非鱗非小細胞肺癌病人， 研究結果顯示：與單用化療相比，帕博利珠單抗與化療聯用，顯著延長PD-L1表達陰性的患者的總生存期，並將死亡風險降低41%。

·KEYNOTE-407 III期臨床研究旨在評估帕博利珠單抗聯合化療治療初治的晚期鱗狀非小細胞肺癌。中期研究分析結果顯示：與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著延長PD-L1表達陰性患者的總生存期，並將死亡風險降低39%。

因此，對於PD-L1陰性的非小細胞肺癌的病人，無論得的是鱗狀還是非鱗狀非小細胞肺癌，如果之前未曾接受化療治療，在接受K葯聯合化療治療後，相比僅接受化療治療的病人，都可獲得更長的生存獲益，這樣的數據，對於那些PD-L1表達陰性或沒有條件檢測PD-L1的病人是一個利好的消息。

問題四：正在使用化療的病人能否能換用或加用PD-1單抗嗎？

之前提及的KEYNOTE-189III期臨床研究結果顯示：與單用化療相比，帕博利珠單抗與培美曲塞及鉑類化療聯用，顯著改善非鱗狀非小細胞肺癌患者的總生存期（OS），並將死亡風險降低51%。針對鱗狀非小細胞肺癌患者，KEYNOTE-407結果顯示：無論PD-L1表達如何，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的總生存期（OS），降低36%的死亡風險。

所以，無論得的是鱗狀還是非鱗狀非小細胞肺癌，K葯聯合化療治療治療的效果肯定比單用化療好，但正在用化療的病人換用PD-1單抗是否也能獲得比單用化療更好的療效呢？

放療和化療之後會殺死一些腫瘤細胞，從而釋放腫瘤抗原，激發人體免疫，這個時候，如果再給與PD-1單抗治療，理論上來說，抗腫瘤效果會更強。當前也有初步的研究結果表明，在同步放化療之後進行PD-1單抗或PD-L1單抗的免疫維持治療，效果很好，顯著延長生命。

問題五：現在在國內獲批的只有O葯，而且，只能用於治療那些化療失敗或化療不耐受的病人；對於那些剛剛確診的病人，是先開始化療，等化療失敗後用O葯呢，還是設法找」葯神「幫忙，或去其他國家和地區接受K葯治療？

是早用PD-1單抗好，還是等化療失敗了再用PD-1單抗？帕博利珠單抗單葯治療初治的KEYNOTE-024研究結果給出了明確的答案。在這個研究中，化療對照組的病人在出現疾病進展後轉換為使用PD-1單抗 - 這時K葯就是用於經治的病人了。研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥用於初治病人比經治病人好：初治病人中位總生存時間相比化療失敗的病人的中位總生存期延長了一倍（30個月 vs 14.2個月)，死亡風險降低了37%。

因此，對於那些剛剛確診的晚期非小細胞癌患者，早用PD-1單抗，比晚用帶來更優越的生存獲益。目前隨著國家藥品審批機構的發力，O葯已經獲批，K葯據說也有望在近期內獲批；而且O葯還可能會開始和國家醫保部門的談判，有可能獲得醫保的報銷；所以，那些已經經過化療治療失敗的患者或許可以等待醫保談判的好消息後再決定是否開始O葯治療。而對於初治的國內的非小細胞肺癌患者，一旦K葯獲批，也能馬上享受到免疫治療帶來的」紅利「。如果必須立刻用K葯，那就只能找」葯神「幫忙啦。

關於PD-1單抗

PD-1單抗是當前腫瘤免疫治療的代表類藥物。不同於傳統化療和靶向治療，PD-1單抗通過激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。當前在歐美國家，PD-1單抗已經獲批治療十多種類型的惡性實體腫瘤。

PD-L1檢測

PD-L1被認為是目前最成熟的腫瘤免疫治療生物標誌物。PD-L1檢測至關重要，PD-1單抗的有效率和PD-L1表達密切相關，PD-L1高表達患者，使用PD-1單抗的有效率更高，更可能帶來長期的生存獲益。

PD-L1檢測有助於醫生判斷是PD-1單抗單葯治療，還是PD-1單抗聯合化療治療非小細胞肺癌。今年美國國家綜合癌症網路（NCCN）發布的NSCLC指南推薦，對於那些沒有驅動基因突變的晚期NSCLC病人，在開始PD-1免疫檢查點抑製劑一線治療前，做一個PD-L1檢測。文章來源於腫瘤患者臨床招募微信公眾號：ai幫幫