許俊堂教授：肝素誘導的血小板減少症中國專家共識

2018 年中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員組織國內專家撰寫了《肝素誘導的血小板減少症中國專家共識》。心內科、血液科、檢驗科、重症和急診科等學科專家充分參與了共識的草擬討論。這項共識內容覆蓋面廣，撰寫過程挑戰性強。北京大學人民醫院許俊堂教授作為該共識撰稿人，詳細地解讀了共識。

肝素誘導的血小板減少症的概念和病理生理機制

肝素誘導的血小板減少症是在應用肝素類藥物過程中出現的、由抗體介導的肝素副作用，臨床上以血小板計數降低為主要表現，可導致靜、動脈血栓形成，嚴重者甚至導致死亡。在臨床上分為兩類，一類伴血栓形成（HITT），另一類只有抗體產生而無血栓形成。低分子肝素暴露後的發病率為 0.1-1%，普通肝素暴露後的發病率更高，大約是 1-5%，手術患者發生率高於內科患者。

血小板第 4 因子（PF4）存在於血小板內α顆粒中，是天然的肝素滅活劑。肝素進入體內與血小板第 4 因子結合形成複合物，誘導淋巴細胞產生 HIT 抗體。抗體形成後，與血小板結合激活血小板，與內皮細胞結合激活內皮細胞，還可結合在單核細胞的表面，激活單核細胞。內皮損傷激活凝血系統和血小板，血小板釋放微粒造成血液高凝，另一方面單核細胞釋放組織因子激活外源性凝血系統。血小板聚集後被網狀內皮系統吞噬，血栓形成過程消耗血小板，導致血小板計數減少。

肝素誘導的血小板減少症的臨床表現

肝素誘導的血小板減少症臨床表現主要是血小板減少，伴或不伴血栓形成，還可發生急性全身反應，甚至發生 DIC 和休克，出血非常少見。對於肝素誘導的血小板減少症的病人來說，常見的變化特徵是血小板計數下降至其基線值的 50% 以上，且最低血小板計數 ≥ 20×109/L。應注意基線血小板計數較高的患者，即便血小板下降 50% 以上仍可在正常範圍。

典型患者血小板計數降低一般發生在肝素暴露後的 5-10 天。速發的血小板計數降低，主要因為患者既往有肝素暴露史，再次接觸後血小板計數在 24 小時內就會降低。遲發的血小板計數降低，抗體持續高滴度，在脫離肝素暴露後 3 周還會發生。血小板計數下降伴抗體陽性是急性 HIT，血小板恢復正常但抗體仍陽性者是亞急性 HIT。

血栓形成以 VTE 的發生率最高，皮膚壞死、肢體壞死、心肌梗死、腦梗死等也時有發生。

肝素誘導的血小板減少症的診斷

HIT 的診斷首先基於病史及臨床表現，如既往或正在使用肝素、血小板計數明顯下降，伴或不伴血栓栓塞併發症。臨床可能性評估採用 4T′s 評分。實驗室診斷方面，血小板下降的疑似病人，推薦進行抗體檢測。

4T′s 評分結果中，≤ 3 分是低度臨床可能性，4-5 分是中度臨床可能性，6-8 分是高度臨床可能性。4T′s 評分指標中，血小板減少的數量超過 50% 評價為 2 分，血小板減少的時間為 5-10 天評價為 2 分，典型的血栓形成評價為 2 分，沒有其他原因可以解釋血小板下降評價為 2 分，具體的評價指標可以參閱《中華醫學雜誌》。

實驗室診斷中的抗體檢測十分重要，雖不能以實驗室陽性結果確診該疾病，但實驗室陰性結果可以排除該疾病。舉例說明，一病人已確診急性冠狀動脈綜合征（ACS），使用肝素後血小板下降，在經皮冠狀動脈乾預（PCI）術前必須確定病人是否患 HIT，如果是則需停用肝素，術中使用比伐盧定替代抗凝，如果不是，仍可按照常規方案進行 PCI，測試結果 HIT 抗體陰性，患者使用肝素順利完成了 PCI。

肝素誘導的血小板減少症的診斷程式是：首先評估臨床可能性，可能性低進行常規治療，可能性高進行抗體檢測，出現抗體陰性結果排除患病可能，出現抗體陽性結果進行功能性評價。在功能性評價條件不允許的情況下，需要綜合臨床癥狀加以判斷，仍不能確診時，如果綜合分析臨床高度可能，應替代抗凝治療。

肝素誘導的血小板減少症的治療

對沒有進行抗凝檢測，甚至尚未確診的高度疑似病人，臨床治療的第一步是停止使用肝素，第二步是替代抗凝治療。非肝素類抗凝藥包括非口服藥比伐盧定、阿加曲班和磺達肝癸鈉等，新型口服抗凝葯，無論利伐沙班還是達比加群，都可用於 HIT 的替代抗凝治療。待血小板數目恢復至正常範圍，即超過 ≥ 150×109/L 時可換用華法林，在血小板數目未達以上標準前，使用華法林非但不能起到抗凝作用，反而會導致血栓形成，發生皮膚壞死等。

抗凝治療的時間長短需要考慮以下因素：如果是孤立的 HIT，沒有並發血栓，抗凝治療至少 1 個月；如果伴有血栓，抗凝治療至少 3 個月。替代抗凝治療的藥物主要是比伐盧定、阿加曲班和磺達肝癸鈉，尤其在初始治療階段。行 PCI 和體外循環手術患者，首選比伐盧定。

治療過程中，要高度關注血小板數量的變化，並考慮血栓的其他處理辦法。除非血小板計數非常低，不要輸注血小板。血小板計數降<20×109/L 恰恰是排除 HIT 的一個重要指標。

在分階段的治療過程中，初始治療不使用華法林，血小板恢復正常開展維持治療時可使用華法林替代。目前，ISTH 推薦新型口服抗凝葯可用於 HIT 的替代抗凝治療，與華法林不同，新型口服抗凝葯既可用於初始治療（血小板計數恢復正常之前），也可用於維持治療（血小板計數恢復正常以後）。