布加替尼——用於非小細胞肺癌靶向治療的神奇藥物

肺癌是最致命的癌症之一。肺癌與高死亡率相關，約佔全世界癌症總死亡率的1/5。患者生存率和預後非常差，超過一半的患者在確診後一年內死亡。肺癌又分為兩類：小細胞肺癌（SLCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。NSCLC是最常見的一種肺癌，與上皮肺細胞的產生增加有關，約佔所有肺癌病例的85-90％。

一般將非小細胞肺癌（NSCLC）分為肺腺癌、鱗狀細胞癌（SCC）和大細胞癌（LCC）3種亞型。

（1）鱗狀上皮細胞癌（簡稱鱗癌）：包括乳頭狀型、透明細胞型、小細胞型和基底細胞樣型。

（2）腺癌：包括腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、細支氣管-肺泡細胞癌、實體癌黏液形成。腺癌中組織細胞、亞原子結構和組分發生改變。無論是吸煙者還是非吸煙者都可能出現。肺腺癌中的惡性細胞生長和擴散速度比其他肺癌慢得多，在篩查時檢出幾率較大。

（3）大細胞癌：包括大細胞神經內分泌癌、複合性大細胞神經內分泌癌、基底細胞樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細胞癌、伴橫紋肌樣表型的大細胞癌。大細胞癌的轉移較小細胞未分化癌晚，手術切除機會較大。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）是超級胰島素受體家族的成員之一，在正常發育和腫瘤發生中起重要作用。在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，致癌間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的發生率為3％至5％。ALK重排或融合是潛在的NSCLC治療靶點。

自2007年以來，我們一直在努力尋找能夠抑製ALK的簡單分子，以開發有效的抗癌藥物。第一代和第二代ALK抑製劑已被開發出來並獲批用於非小細胞肺癌（NSCLC）治療。然而，用克唑替尼（一種第一代口服ALK抑製劑）治療ALK重排NSCLC失敗主要是因為：治療一至兩年後，ALK耐葯突變和信號旁路的激活使其對ALK抑製耐葯。一些第二代ALK抑製劑如艾樂替尼（alectinib）治療效果比克唑替尼更好，但隨後也會產生耐葯。

ARIAD 公司成功開發了一種新的第二代ALK抑製劑布加替尼（布吉他濱、Alunbrig、brigatinib），用於治療肺癌。布加替尼在2016年被美國FDA認定為治療NSCLC的孤兒葯。它可以與抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗（cetuximab）或帕尼單抗（panitumumab）聯合使用，有助於克服對奧希替尼的耐藥性。2017年4月28日，美國FDA批準布加替尼，用於治療對克唑替尼抵抗或不耐受的ALK陽性非小細胞肺癌。布加替尼在第一周以90mg片劑（OD）的劑量口服給葯（導入期）;如果耐受，劑量可增加到180mg（OD）。

與肺癌相關的ALK和EGFR的突變類型。

據報導，以下這些突變參與對常見抑製劑的耐葯機制，但對布加替尼敏感。

布加替尼是一種神奇的藥物，對於其他ALK抑製劑如奧希替尼、loratinib等治療無效的癌細胞有活性。對臨床前數據的分析顯示，與其他已知抑製劑相比，布加替尼對ALK G1202R和L1196M基因突變活性更高。

布加替尼基本資料

EGFR和ALK突變是肺癌患者死亡的主要原因。目前，布加替尼是對其他ALK抑製劑耐葯的患者治療的首選藥物。關於布加替尼的基本資料見下表。

布加替尼的安全性

布加替尼已被證明可成功治療顱內轉移。在1/2期試驗中觀察到，它對大多數可測量的腦轉移灶和一些可測量的腦轉移灶有效。還必須考慮布加替尼在非小細胞肺癌患者中的安全性。布加替尼的安全性證據來源於79名肺癌患者的研究。少數患者中發生間質性肺疾病樣不良反應，主要發生在治療開始的7天內。與其他抑製劑如克唑替尼相比，不良反應的發生率較低，例如腹瀉的發生率由61％減少至13％。

布加替尼在克唑替尼耐葯肺癌中的應用

布加替尼是一種口服酪氨酸激酶抑製劑（TKI），能抑製ALK激酶，其效果比克唑替尼高12倍。它還抑製ROS1激酶，並顯示出對幾種克唑替尼耐葯ALK突變的臨床前活性。在1/2期臨床試驗的進行評估多劑量布加替尼（30-300mg），71名接受克唑替尼治療後進展的ALK陽性NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為72％。

在ALTA試驗中共入組兩百多名克唑替尼耐葯肺癌患者，布加替尼以180 mg每日一次，系統反應率和中樞神經系統反應率較高，中位PFS為16.7個月。

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