史上最全非小細胞肺癌ALK突變的靶向治療藥物

EGFR基因突變和ALK重排是非小細胞肺癌(NSCLC)中最常見的驅動基因，非小細胞肺癌中EGFR基因突變的概率為35%，ALK突變的概率為5%。非小細胞肺癌間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變的形式有過量表達、發生點突變、與其他基因形成融合基因等。ALK基因編碼對ALK受體酪氨酸激酶，其突變能導致部分非小細胞肺癌的發生，通常被稱為「鑽石突變」。臨床上常見於不吸煙的年輕肺腺癌患者，通常與EGFR、KRAS突變的發生互相排斥。本文重點講述ALK陽性NSCLC靶向治療藥物。

目前針對ALK突變的靶向藥物有：一代靶向葯克唑替尼(Crizotinib)，二代靶向藥包括色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)以及三代的靶向藥物勞拉替尼(Lorlatinib)等。

1.克唑替尼(Crizotinib)——第一代ALK抑製劑

克唑替尼(賽可瑞)是由輝瑞公司研製的抑製Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑製劑，是第一代ALK抑製劑。2011被FDA批準用於治療非小細胞肺癌ALK突變的腫瘤患者，2013年輝瑞進入中國市場，中文品牌為賽可瑞。2016年3月11日再次被FDA獲批用於ROS1檢測陽性非小細胞肺癌患者。

臨床效果：克唑替尼治療ALK陽性的非小細胞肺癌客觀緩解率達60%，無進展生存期為10.4個月，顯著改善並延長ALK陽性非小細胞肺癌患者總生存期。對於 ALK 重排的 NSCLC，克唑替尼比化療具有更大的臨床獲益。但是克唑替尼對入腦效果並不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年內出現耐葯，如ALK發生C1156Y和L1196M基因突變。

服用克唑替尼常見副作用：視力問題(視力模糊，雙重視覺等)、噁心、腹瀉、嘔吐、肝功能異常等。

2.1色瑞替尼(ceritinib)

2014年4月29日，美國FDA批準諾華生產的色瑞替尼(ceritinib)上市，用於經第一代克唑替尼治療後病情惡化或對克唑替尼不耐受的ALK轉移性非小細胞肺癌患者的治療。目前尚未在國內獲批上市。

臨床效果：研究表明色瑞替尼對C1156Y具有良好的活性。一項開放性3期研究ASCEND-5中，研究的中位隨訪時間為16.5個月。研究人員發現，與化療組相比，色瑞替尼組患者的中位無進展生存期有顯著改善(5.4個月vs1.6個月;風險比0.49;P<0.0001)。

常見副作用：色瑞替尼最常見的不良事件為腹瀉(84.7%)、噁心(68.8%)、嘔吐(66.1%)以及ALT(60.3%)和 AST 升高(52.9%)，有患者表現出色瑞替尼的副作用比較大，必要時可以減少用藥劑量。

2.2布格替尼(Brigatinib)

布格替尼(布吉他濱)一種新型的ALK和EGFR雙重抑製劑，可抑製ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。2017年4月29日，美國FDA加速批準了武田製藥Brigatinib(AP26113)上市。該葯屬於第二代ALK抑製劑，用於治療克唑替尼治療後病情進展或不耐受的ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。

臨床效果：2016年ASCO會議上公布的一項研究結果，即將患者1:1隨機分為兩組，A組患者每天口服Brigatinib藥物90mg，B組患者前7天每天口服Brigatinib藥物90mg，後面加量到180mg，兩組人群的ORR分別為46%/54%，A組有一例證實的完全緩解，B組有五例證實的完全緩解，中位PFS分別為8.8個月/11.1個月。

常見副作用：布吉他濱最讓人擔憂的副作用是早期肺炎。單次給葯後，有些患者會出現呼吸困難，咳嗽，偶爾會出現呼吸衰竭。

2.3艾樂替尼(Alectinib)

艾樂替尼(Alectinib)是間變性淋巴瘤激酶(ALK)的高選擇性抑製劑，在ALK陽性NSCLC的治療中顯示出系統性和中樞神經系統(CNS)的功效。2015年12月，美國FDA批準羅氏的艾樂替尼上市，用於克唑替尼耐葯或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者。2017年11月7日，美國FDA再次批準艾樂替尼用於一線治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。相對色瑞替尼和布格替尼，艾樂替尼入腦效果更強。目前還沒有在中國上市。

臨床效果：艾樂替尼效率比克唑替尼強很多，可對抗大多數的ALK激酶區突變，且對腦病灶控制較好。2016年ASCO會議上報導了一項研究，艾樂替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌中的無進展(PFS)顯著優於克唑替尼。克唑替尼的中位PFS為10.2個月，而艾樂替尼的中位PFS要大於20.3個月。相比克唑替尼，艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風險顯著降低66%。

常見副作用：疲勞，便秘，水腫，肌肉疼痛，咳嗽，皮疹，噁心，頭痛，腹瀉，呼吸困難，背痛，嘔吐，體重增加和視力問題。患者通常能很好地耐受住艾樂替尼，不會因為副作用而減少劑量。

3勞拉替尼(Lorlatinib)-第一代ALK抑製劑

勞拉替尼是新一代ALK酪氨酸激酶抑製劑。從整體來看勞拉替尼屬於三代第三代ALK抑製劑。勞拉替尼可抑製克唑替尼耐葯後的9種突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強。2017年4月27日，美國FDA批準輝瑞的勞拉替尼Lorlatinib用於二線治療ALK(間變性淋巴瘤激酶)陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。勞拉替尼是可逆的ALK抑製劑，是ATP競爭性ALK和ROS1的抑製劑。目前尚未在中國上市。

臨床效果：2016年6月5日，輝瑞在ASCO會議上公布了該葯的I期和II期臨床研究數據，該臨床試驗最終確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應答率為46%，3例實現完全應答，16例實現部分應答，中位PFS為11.4個月，另外還顯示出縮小轉移性的腦部腫瘤體積的效果。

常見副作用：至少28%接受色瑞替尼治療的患者可能出現腹瀉、噁心、轉氨酶升高、嘔吐、腹痛、乏力、食慾減退以及便秘等。

勞拉替尼可以用於克唑替尼耐葯的所有位點突變似乎都能抑製，貌似無敵了。新英格蘭醫學雜誌報導了一名患者治療經過，該患者首先使用克唑替尼，耐葯後檢測發現了C1156Y，但是這個患者對二代ALK抑製劑沒有應答，不得已使用勞拉替尼，但是後面新出現的L1198F導致對勞拉替尼耐葯，看似山窮水盡，結果發現L1198F突變與克唑替尼結合更好，逆轉了C1156Y的作用，患者可重新用回克唑替尼。

相信不久的將來會在一定程度上克服ALK抑製劑的耐葯問題，從而使ALK陽性NSCLC患者獲得長期生存。相關藥品資訊及免疫治療藥物PD-1的問題，請關注印卡醫療。免費用藥顧問V：yky081