肺癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌總數的85％。在NSCLC（尤其是腺癌）中，一些致癌突變，例如EGFR突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排和BRAF V600E等突變的相關研究已較成熟。靶向這些突變有助於治療決策和患者臨床管理，並可顯著改善患者的預後。
克唑替尼(Crizotinib、賽可瑞、Xalkori)是用於治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細胞肺癌、C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）重排陽性晚期非小細胞肺癌的靶向葯。
非小細胞肺癌（NSCLC）患者中ALK突變大約佔4%-5%。ROS1重排在2007年被首次報導，NSCLC患者中ROS1重排的發生率為1％-2％，沒有EGFR突變和ALK重排的NSCLC患者中為5％。與ALK重排類似，ROS1重排常見於年輕人群、非吸煙者和組織學腺癌患者。ROS1是胰島素受體家族中酪氨酸激酶的受體。ALK和ROS1重排蛋白的激酶結構域是高度同源的，在ATP結合位點內具有77％的氨基酸同一性。因此，人們認為ALK抑製劑克唑替尼對ROS1重排NSCLC患者有效。基於先前多中心研究中觀察到的有效性和安全性的穩健數據，推薦克唑替尼用於治療具有ROS1重排的NSCLC患者。美國和中國分別於2015年和2018年批準克唑替尼用於治療ROS1重排晚期NSCLC患者。
新一代測序（NGS）具有檢測和發現特異性和新型ROS1融合配偶體、ROS1重排頻率、腫瘤突變負荷和其他伴隨突變的的能力。今年，美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南（version 1.2018）將NGS作為檢測ROS1融合的標準方法。研究人員進行了這項真實世界回顧性研究，以驗證克唑替尼在NGS鑒定的ROS1重排非小細胞肺癌（NSCLC）中的有效性，並探索潛在遺傳或臨床影響因素的影響。
2015年9月至2018年1月，共有1466名靶向NGS檢測結果陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者參加了這項真實世界回顧性研究。22名患者通過NGS檢測到ROS1重排，其中19名在臨床過程中接受克唑替尼治療（見上表）。評估了克唑替尼的有效性和安全性。還分析了伴隨突變、腦轉移和融合突變。
NGS檢測樣本為腫瘤組織（n=19）、惡性胸腔積液（n=1）和血漿（n=1）。根據2009年國際肺癌研究協會（第8版）的分期系統進行病理診斷和分期。所有符合條件的患者臨床數據包括患者年齡、性別、吸煙情況、組織學類型和分期等等。從克唑替尼給葯第一天到腫瘤進展或死亡為無進展生存期（PFS）。
ROS1重排發生率（n=22）
結果顯示，在所有患者中，ROS1重排的發生率為1.5％（22/1466）。檢測到10個ROS1融合伴侶，最常見的突變是CD74，佔50％（22個中的11個）。發現5名患者攜帶雙重ROS1融合伴侶，23％的患者（22名中的5名）同時發現：TP53和PIK3CA和mTOR突變、TP53和CDKN2A突變、TP53和BRCA2突變、ALK錯義突變（p.R311H）和MET擴增。在22名ROS1重排NSCLC患者中，20例患者診斷為IV期，19例患者接受克唑替尼治療。平均隨訪期為16個月。克唑替尼治療患者中的總反應率（ORR）為89％，中位無進展生存時間（mPFS）為13.6個月。結果顯示，只有ROS1重排的NSCLC患者PFS比攜帶伴隨突變的患者更長（15.5 vs 8.5個月，P=0.0213）。本研究中沒有新發生的不耐受不良事件。
結論：在真實世界臨床實踐中，克唑替尼對NGS鑒定ROS1重排晚期非小細胞肺癌（NSCLC）非常有效，並且該數據與先前熒光原位雜交/實時PCR用於ROS1診斷的臨床試驗一致。伴隨突變可能並不罕見，並可能使ROS1重排NSCLC患者中克唑替尼的PFS縮短。
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