肺癌EGFR突變患者必看，奧西替尼耐葯後的幾種策略！

在中國，大約50%的非小細胞肺癌患者存在表皮生長因子受體（EGFR）基因的活化突變。

針對EGFR基因突變，有多種EGFR酪氨酸激酶抑製劑,包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及達克替尼，以及三代奧西替尼。

奧西替尼特異性靶向EGFR T790M突變腫瘤細胞，被批準用於治療攜帶EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。然而，在接受奧西替尼治療約10個月後，很多患者會發生耐葯，疾病進展。

奧西替尼出現耐葯，有哪些治療策略呢？

迄今為止，已經確定了幾種奧西替尼的耐葯機制。分別為EGFR依賴性耐葯，如EGFR突變，擴增和缺失；以及EGFR非依賴性耐葯，如替代激酶活化，組織學轉化和表型改變。

EGFR依賴性耐葯

靶基因的持續突變是靶向治療的主要耐葯機制之一，如EGFR C797S突變。

EGFR C797S突變的發生率大約在20.5%。

1. 奧西替尼+一代EGFR TKIs

由於EGFR C797S突變細胞對一代EGFR TKIs敏感，因此，必須考慮EGFR C797S突變與EGFR T790M突變發生在順式還是反式。

所謂順式，通常是指一條正常的染色體上先後出現EGFR突變，EGFR T790M突變，以及EGFR C797S突變。

而反式，通常是指一條正常的染色體上先後出現EGFR突變和EGFR T790M突變，隨後在同一對的另一條染色體上出現C797S突變。

如果C797S突變與T790M突變發生在順式，那麼，患者對於一代，二代和三代EGFR TKIs耐葯；

如果C797S突變與T790M突變發生在反式，那麼一代和三代EGFR TKIs聯合可能是一種治療策略。

2. 帕尼單抗/西妥昔單抗單葯或聯合用藥

使用EGFR變構抑製劑EAI045聯合西妥昔單抗（愛必拓）在EGFR L858R，T790M和C797S突變的模型小鼠中，顯示出了抗腫瘤活性。而在人體中的臨床效果還有待進一步驗證。

3. Brigatinib單葯或聯合EGFR抗體

Brigatinib單葯或聯合EGFR抗體降低EGFR ex19del，T790M和C797S突變模型小鼠的腫瘤體積並延長存活期。此外，西妥昔單抗在EGFR L858R，T790M和C797S突變細胞中能夠部分抑製細胞的生存能力和EGFR的激活。

此外，目前發現的奧西替尼耐葯後出現的突變，還有G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等，尚未找到針對性的靶向藥物，因此現階段只能選擇化療。（《【專家有話說】EGFR突變的非小細胞肺癌患者，真實世界的治療情況》）

EGFR非依賴性耐葯

許多受體酪氨酸激酶（RTK）與EGFR共享相同的下遊，因此其他受體酪氨酸激酶的激活可以反式激活EGFR途徑，並導致對EGFR TKIs產生耐葯。奧西替尼耐葯患者中大約10.2%存在ERBB2 (HER2) 或MET擴增。

此外，奧西替尼耐葯患者還顯示出了，細胞組織學上的非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌以及表型上的上皮—間質轉化（EMT），這也是EGFR TKIs的耐葯機制。

ERBB2 (HER2) 擴增

T-DM1聯合奧西替尼可以延遲並治療奧西替尼的耐葯。

T-DM1是一種抗體—藥物偶聯物，由HER2抗體曲妥珠單抗連接微管蛋白抑製劑emtansine。

MET擴增

MET抑製劑克唑替尼單獨或聯合奧西替尼可以迅速改善攜帶MET擴增的奧西替尼耐葯患者的病情。

其他耐葯機制

針對其他的旁路機制，包括BRAF V600E，PI3K，SFK，FAK等，奧西替尼聯合相應的抑製劑可以克服某種類型的耐葯細胞以及延遲奧西替尼耐葯細胞的出現。

此外，還有一些抑製劑，如IRE1α抑製劑或EPHA2抑製劑，可以單獨阻礙奧西替尼耐葯細胞。

小細胞肺癌轉化

臨床上通常使用鉑類雙聯化療，來治療小細胞肺癌轉化的奧西替尼耐葯患者。與對奧西替尼敏感的細胞相比，小細胞肺癌轉化的耐葯細胞對於紫杉醇更加敏感。這一發現表明，紫杉醇可能是攜帶小細胞肺癌轉化的奧西替尼耐葯患者的有利選擇。

當然，針對奧西替尼耐葯，PD-L1抑製劑Durvalumab以及國內多靶點靶向藥物的臨床研究也正在進行，相信很快就會為非小細胞肺癌患者帶來新的福音！

參考文獻

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[1] 13號字，行間距1.6，頁邊距10像素，兩端對齊。Budhathoki, S., et al., Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of total and site specific cancers in Japanese population: large case-cohort study within Japan Public Health Center-based Prospective Study cohort. BMJ, 2018. 360: p. k671.