2018ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共識：預防心血管併發症是重中之重

解讀2018ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共識更新要點，累積的心血管證據帶來糖尿病管理「更新」。

母義明教授

在近期剛結束的第53屆歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會上，美國糖尿病學會（ADA）/EASD 發布了2018年版2型糖尿病（T2DM）高血糖管理共識，吸引了國內外無數學者的目光。

與先前發布的2018年ADA糖尿病醫學診療標準相似，共識在降糖治療部分，結合當前新型降糖藥物最新的心血管終點試驗（CVOT）結果作出了重大更新，即對於伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、心衰（HF）及慢性腎臟病（CKD）T2DM患者的降糖治療推薦應用鈉-葡萄糖轉運協同蛋白2（SGLT2）抑製劑和（或）胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。

對於T2DM的管理，預防心血管病等併發症和提高患者生活品質是主要目標，ASCVD、HF及CKD等合併症的評估被認為是非常關鍵的內容，能夠直接影響後續治療選擇。此次更新體現了共識對T2DM患者心血管風險管理的重視，同時也預示一個全新的、令人振奮的糖尿病管理新時代已然來臨。

再回首新型降糖葯CVOT之路，優化糖尿病管理的腳步從未停止

既往多年來，多項降糖藥物的CVOT均未能證實降糖治療的心血管獲益，但此僵局被2015年EASD年會期間揭曉的EMPA-REGOUTCOME研究結果打破，該研究首次證實了對於合併CVD的T2DM患者，在標準治療基礎上加用SGLT-2抑製劑恩格列凈較安慰劑可顯著降低主要複合CV終點發生率及心血管和全因死亡率。

EMPA-REG OUTCOME研究被認為是近年來糖尿病治療領域最具影響力、最為重大和極具臨床意義的裡程碑式研究之一，也正是基於EMPA-REG OUTCOME研究的高品質證據，包括ADA糖尿病指南在內，迄今全球已有50多個指南都納入了EMPA-REGOUTCOME的臨床證據，並在SGLT-2抑製劑中優先推薦恩格列凈。

EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例確診合併心血管疾病的T2DM患者，評估了在標準治療基礎上加用恩格列凈（10 mg或25 mg qd）或安慰劑治療在療效與安全性方面的差異。研究的主要複合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，研究的中位隨訪時間為3.1年。

分析結果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要終點事件風險降低14%[風險比（HR）=0.86，P=0.04]、心血管死亡降低38%、因心衰導致的住院減少35%、全因死亡風險降低32%。後續開展的EMPA-REG OUTCOME研究事後分析結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可減少腎臟方面的硬終點，包括肌酐水準加倍、接受透析治療、換腎或因腎臟原因導致的死亡。

而今年EASD年會上展示的一項EMPA-REG OUTCOME研究亞組分析則顯示，無論患者的基線狀況和心功能情況如何，恩格列凈治療組患者在腎臟方面的獲益程度一致，新發腎病、肌酐翻倍、微量蛋白尿到大量蛋白尿進展等風險較安慰劑組顯著降低。

後續又有ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL、CANVAS等研究陸續公布結果。2018年11月10日，最新的達格列凈心血管結局研究——DECLARE TIMI 58研究結果也正式在《新英格蘭醫學雜誌》發表（圖1,2），其結果再次證明了SGLT2抑製劑的安全性，達格列凈較安慰劑降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡風險雖然未能達到統計學意義，但可顯著降低心衰住院和腎病風險。

圖1：SGLT2抑製劑多項CVOT中的MACE風險結果對比

圖2：SGLT2抑製劑多項CVOT中的心血管死亡風險結果對比

預防心血管併發症始終是糖尿病管理的重中之重，該領域的萬千研究者仍未停止探索的腳步，繼續積累著這些藥物的臨床應用有效性與安全性數據。

基於近年來新型降糖藥物CVOT的進展，及SGLT2抑製劑、GLP-1受體激動劑等創新藥物所得的心血管獲益證據，共識結合這些最新進展進行了具體推薦，即在二甲雙胍和生活方式乾預基礎上，將具有ASCVD或CKD的患者篩選出來，給予特別的關注和治療：

1. 對於伴有ASCVD的T2DM患者，推薦將證實具有心血管獲益的SGLT2抑製劑或GLP-1受體激動劑作為血糖管理的一部分；

2. 對於合併ASCVD的T2DM患者，如同時合併HF或需對HF特別關注時，推薦SGLT2抑製劑治療；

3. 對於合併CKD的T2DM患者，無論是否伴有心血管疾病，考慮應用已證實可降低CKD進展風險的SGLT2 抑製劑。若SGLT2抑製劑禁忌或不合適，可考慮應用已證實可降低CKD進展風險的GLP-1受體激動劑。

對於這兩類新型降糖藥物的推薦排序根據證據等級，在SGLT2抑製劑中，恩格列凈優於卡格列凈，這成為本次共識更新的重點內容。值得指出的是，共識同時還強調了在T2DM患者治療的極早期階段，就應考慮其是否合併有CVD或CKD病史等，以及患者的體重和低血糖風險，以便在更早期的階段即給予患者更加優化的治療，增加臨床獲益。

2018 年ADA糖尿病指南中也同樣納入了最新CVOT，明確指出糖尿病合併ASCVD 患者首先採取生活方式乾預和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素後，可聯合一種被確認可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，推薦SGLT2抑製劑恩格列凈和GLP-1受體激動劑利拉魯肽（證據級別A），卡格列凈可以考慮應用（證據級別C）。

小 結

在科學技術高速發展的現代，創新藥物的發展推動臨床診療的進步在醫療領域司空見慣，而在糖尿病領域內，國際指南共識在降糖治療路徑上做的重大更新均得益於近年來糖尿病領域新型降糖藥物的發展及其臨床證據的積累，以恩格列凈為代表的新型降糖藥物為這一領域的發展注入了強勁動力，有望為優化糖尿病管理做出貢獻。