新葯快訊 | FDA批準首個PI3K抑製劑用於乳腺癌

2019年5月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準PI3K抑製劑alpelisib（Piqray）與氟維司群聯合用於治療患有激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2 （HER2）陰性，PIK3CA突變，接受內分泌治療方案中或之後疾病進展的晚期或轉移性乳腺癌的絕經後女性和男性。

Alpelisib是一款口服小分子α特異性PI3K抑製劑，在攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌細胞系中顯示出抑製PI3K通路的潛力，並具有抑製細胞增殖作用。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進展和產生治療耐藥性的最常見原因。大約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。

該批準基於SOLAR-1研究的數據，該研究首次分析結果於2018年ESMO年會上公布。

SOLAR-1是一項Ⅲ期全球多中心臨床研究，研究共計入組了572例絕經後ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者接受芳香化酶抑製劑（AI）治療的過程中或治療後複發或進展，腫瘤組織檢測明確PIK3CA狀態。

研究分為2個隊列，隊列1入組PIK3CA的患者341例，隊列2入組PIK3CA非突變患者231例，兩個隊列的患者均按照1:1隨機接受氟維司群聯合alpelisib或氟維司群單葯治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。

分層因素包括：是否合併肝/肺轉移或既往是否接受CDK4/6抑製劑治療。主要研究終點為PIK3CA突變患者的PFS（研究者評估，INV-PFS）；次要終點包括PIK3CA突變患者的OS；PIK3CA非突變患者的PFS和OS，ctDNA中PIK3CA突變患者的PFS，ORR/CBR和安全性。

每組中約一半的患者基線合併肺或肝轉移，約6％的患者接受過CDK4/6治療。

研究結果顯示：

?在PIK3CA突變患者中，氟維司群聯合Alpelisib對比氟維司群單葯治療，顯著延長患者的PFS，mPFS分別為11.0個月 vs 5.7個月，HR 0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.00065

?在PIK3CA非突變患者中，兩組的PFS無顯著差異。mPFS分別為7.4個月 vs 5.6個月，HR 0.85；95%CI：0.58-1.25。

?在PIK3CA突變隊列中，對比兩組的ORR，也觀察到氟維司群聯合Alpelisib組的ORR顯著更優。在合併可測量病灶的患者中，兩組ORR分別為35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分別為26.6% vs 12.8%。

?整個研究人群中，alpelisib/氟維司群組≥3級不良事件發生率為64.4％，而安慰劑/氟維司群組為30.3％。其中，alpelisib/氟維司群組最常見的AE包括高血糖和皮疹。alpelisib/氟維司群組和氟維司群單葯組在PIK3CA突變和PIK3CA非突變隊列中的安全性相似。

SOLAR-1研究證實，alpelisib聯合氟維司群可以作為既往接受過內分泌治療進展（無論是否接受過CDK4/6抑製劑），PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新選擇。

Alpelisib是FDA批準的首個用於乳腺癌的PI3K抑製劑。與此同時，FDA還批準了therascreePIK3CA RGQ PCR Kit伴隨診斷測試，以檢測組織和/或液體活檢中的PIK3CA突變。液體活檢的篩選試驗結果為陰性的患者應進行腫瘤活檢以進行PIK3CA突變檢測。

參考文獻：Andre? F, Ciruelos EM, Rubovszky G, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the phase 3 SOLAR-1 trial. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23; Munich, Germany. Abstract LBA3.