乳腺癌總緩解率翻倍、死亡風險降低35%，首款PI3K抑製劑獲FDA批準

本期概要

2019年5月24日，Alpelisib（別名：BYL719，商品名：PIQRAY?）與氟維司瓊（Fulvestrant）聯合療法獲FDA批準，用於經基於內分泌的治療方案治療後疾病進展的攜帶PIK3CA突變的激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性（HR+/HER2-）的晚期或轉移性乳腺癌患者，成為首個專治PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌的療法。

與此同時，FDA批準了伴隨診斷試劑盒Therascreen?，通過檢測患者腫瘤組織樣本或來自血漿樣本的循環腫瘤DNA（ctDNA）中是否有PIK3CA突變，來確定患者是否攜帶PIK3CA突變。

HR+/HER2-乳腺癌的發病情況及治療現狀

HR+/HER2-乳腺癌佔乳腺癌的70%以上。內分泌治療或內分泌聯合CDK4/6抑製劑治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療方案，然而獲得性耐葯是基於內分泌治療方案的瓶頸，亟需新的治療選擇以提高對內分泌治療耐葯患者的生存率和生活質量。

PIK3CA突變與內分泌治療抵抗相關

研究發現，PIK3CA突變與腫瘤生長、內分泌治療抵抗和整體的預後不良相關，約40%的HR+/HER2-乳腺癌患者會發生PIK3CA突變。

那麼抑製PIK3CA突變，是否能夠克服HR+/HER2-乳腺癌的內分泌治療抵抗呢？

首款PI3K抑製劑獲FDA批準

前期研究發現，PIK3CA 突變的癌症對Alpelisib治療敏感。

Alpelisib是一種磷脂醯肌醇-3激酶（PI3K）抑製劑，能夠抑製PI3Kα（PIK3CA）活性，誘導乳腺癌細胞中雌激素受體的轉錄增加，與Fulvestrant聯合應用具有協同的抗腫瘤活性。

2019年5月24日，Alpelisib與Fulvestrant聯合療法獲FDA批準，成為首個治療攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的療法。

本次FDA審批依據

本次FDA審批是基於一項隨機、雙盲、安慰劑對照、3期、多中心臨床試驗，共納入374例確診為攜帶PIK3CA突變的患者，隨機分為兩組：169例患者接受Alpelisib+Fulvestrant治療（以下簡稱聯合給葯組），172例患者接受安慰劑+Fulvestrant治療（以下簡稱對照組）。

結果發現，聯合給葯組的中位無進展生存期較對照組顯著延長（11.0個月 vs 5.7個月，HR0.65，95%CI 0.5-0.85，P＜0.001），總緩解率較安慰劑組顯著提高（35.7% vs 16.2%）。該研究結果已於2019年5月16日登NEJM。

The basis of FDA approval. 圖/NEJM官網

推薦給藥劑量

Alpelisib的推薦給藥劑量為：300mg，口服，每天一次，隨餐服用。

Fulvestrant的推薦給藥劑量為：500mg，肌內注射，28天為一個給葯周期，第一個給葯周期的第1天和第15天分別給葯一次，之後每個周期的第1天給葯一次。

常見不良反應

最常見的不良反應（≥20%）為：血糖升高、肌酐增加、腹瀉、皮疹、淋巴細胞計數降低、谷氨醯轉肽酶升高、噁心、谷丙轉氨酶升高、疲勞、血紅蛋白減少、脂肪酶升高、食慾減退、口腔炎、嘔吐、體重減輕、血鈣降低、血糖下降、活化部分凝血活酶時間延長, 脫髮。

本次FDA批準為經內分泌治療後耐葯的攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者提供了首款治療方案。
同時也使得Alpelisib成為入選「實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目」的首個獲批新葯，希望未來有更多的新葯或新適應症能夠通過RTOR試點項目儘早的獲批，讓患者能夠快速獲得更多可及的救命葯。

實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目

RTOR試點項目是由美國腫瘤卓越中心開展的，旨在探索更高效的審評流程，使患者能夠儘快獲得安全、有效的治療方法。

縮略詞

HR：hormone receptor 激素受體

HER：human epidermal growth factor receptor 2 人表皮生長因子受體-2

PIK3CA：phosphatidylinositol-3-kinasecatalytic subunit alpha 磷脂醯肌醇-3激酶催化亞基α

PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase 磷脂醯肌醇-3激酶

ctDNA：circulating tumor DNA 循環腫瘤DNA

RTOR：Real-TimeOncology Review 實時腫瘤學審評

參考文獻

FabriceAndré, Eva Ciruelos, Gabor Rubovszky, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated,Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-1940.