這兩個指標太重要，轉移性激素敏感性攝護腺癌患者盯好了！丨病例分享

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原研阿比特龍用於轉移性激素敏感性攝護腺癌（mHSPC）患者，不僅可迅速降低攝護腺特異抗原（PSA）水準，還能長期將血清睾酮控制於較低水準，臨床意義重大。

2015年，新型內分泌治療藥物——原研阿比特龍被國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準上市，用於轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）的治療；2018年其適應證進一步擴大，獲批用於治療新診斷的高危mHSPC。阿比特龍的上市，為我國轉移性攝護腺癌（mPC）患者帶來了更多、更好的治療選擇。本期分享一例攝護腺癌根治術後發現轉移、PSA持續升高，但經阿比特龍治療後PSA和睾酮均迅速下降並穩定在較低水準的mHSPC病例，希望對廣大泌尿外科及腫瘤科醫師的臨床診療工作有所助益。

病例分析

▍主訴及病史

患者男性，69歲，主因排尿困難進行性加重3個月余，伴尿頻、尿急而前來就診。既往體健，心肺功能檢查未見明顯異常。▍檢查結果直腸指診（DRE）：攝護腺II度大，中央溝變淺，質韌，未及結節。
超音波：攝護腺大小4.5cm*3.4cm*3.2cm，提示攝護腺增生。實驗室檢查：PSA、睾酮（T）、鹼性磷酸酶（ALP）化驗結果見表1。表1 初診化驗結果

（表格來自王亮醫生真實病例）
磁共振成像（MRI）：攝護腺大小約3.6cm*4.7cm*3.5cm，中央帶明顯增大，多髮結節狀混雜T2WI信號，周圍帶右側DWI明顯擴散受限，T2信號不均勻減低，雙側盆壁，雙側髂血管旁，雙側腹股溝多發淋巴結影，部分飽滿（圖1）。印象：攝護腺增生，周圍帶異常信號，考慮攝護腺炎可能性大，不除外攝護腺癌。

圖1 攝護腺MRI片（圖片來自王亮醫生真實病例）病理：超音波引導下進行攝護腺穿刺活檢，經直腸攝護腺系統穿刺13針（圖2）：第1~5、第10針為攝護腺癌，Gleason評分4+3=7。

圖2 攝護腺穿刺示意圖
其他檢查：ECT全身骨掃描未見明顯異常；X光及腹部CT未見明顯異常。（向上滑動查看全部內容）
▍診斷目前診斷：攝護腺癌。TNM分期：T2cN0M0。危險度分級：高危攝護腺癌（PSA>20ng/ml, GS=4+3）。▍治療過程攝護腺癌治療方式主要分為4種，即新輔助內分泌治療+根治性治療、手術治療、放射治療及內分泌治療。哪一種更適合此名患者呢？我們來逐一分析。1. 新輔助內分泌治療^[1]。我國專家共識的意見與之相似，認為新輔助內分泌治療的價值尚存在爭議^[2]。因而此患者暫不考慮新輔助內分泌治療。2. 手術及放療EAU指南強推薦對符合條件的攝護腺癌患者進行手術及放療（附註表6）^[1]。結合實際情況，為此患者選擇的術式為：腹腔鏡攝護腺癌根治術（筋膜外）；雙側髂血管旁淋巴結清掃。術後病理分期為pT3aN0M0R1，患者基本恢復排尿控制。術後8周隨訪結果見表2。表2 患者術後8周檢查結果

（表格來自王亮醫生真實病例）3. 內分泌治療約5%~20%攝護腺癌患者術後會出現PSA持續升高，定義為根治性手術後4~8周內可檢測到PSA>0.1ng/ml。指南推薦對PSA持續大於0.2ng/ml的患者進行攝護腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描（PSMA PET-CT）檢查，以排除轉移性疾病^[1]。對此患者進行PAMA PET-CT檢查，發現左側第7肋骨後轉移（圖3），因而分期調整為pT3aN0M1R1。

圖3 PSMA PET-CT延遲成像
對於M1患者，EAU指南推薦如下：不建議為M1患者提供單一抗雄激素治療；可為M1患者提供ADT+多西他賽化療；可為M1患者提供ADT+阿比特龍+潑尼松治療（表3）^[1]表3 EAU指南對於M1患者治療推薦

我國專家共識推薦意見與EAU指南接近：對於mHSPC患者，推薦ADT+阿比特龍1000mg QD+潑尼松5mg QD治療（證據級別1）；對於低轉移負荷患者推薦ADT+阿比特龍1000mg QD+潑尼松5mg QD治療，或單純ADT，或ADT+抗雄激素類藥物治療（證據級別3）^[3]。結合指南推薦與患者實際情況，為其採用ADT+阿比特龍治療。從患者PSA曲線變化（圖4）可見，加用阿比特龍後，患者PSA迅速降至0.2ng/ml以內，隨後長期穩定保持在0.03ng/ml的極低水準。

圖4 患者術後PSA（縱坐標）變化曲線
（圖片來自王亮醫生真實病例）阿比特龍治療後，患者睾酮及ALP水準也下降明顯，令人滿意（表4）。表4 內分泌治療後複查結果

（表格來自王亮醫生真實病例）

病例提供專家

王亮副主任醫師王亮，天津醫科大學總醫院泌尿外科副主任醫師，中華醫學會泌尿外科分會青年委員，中華醫學會泌尿外科分會青年委員會微創學組委員，天津市醫學會泌尿外科分會青年委員會副主任委員，天津醫學會泌尿外科分會微創學組秘書，天津市體視學學會常委，中國性學會男性生殖醫學分會青年委員會委員，天津市中醫藥學會第二屆外科專業委員會委員。血清睾酮水準是判定ADT治療後去勢水準的重要指標，其檢測貫穿攝護腺癌的發病、進展、治療及預後整個過程，具有重要的臨床意義。在攝護腺癌內分泌治療前3個月，一般每月1次同時檢測患者的PSA和睾酮，之後每3個月1次同時複查PSA和睾酮。然而，從全國範圍來看，大部分醫院更關注PSA，對睾酮監測的關注還不夠。須知，睾酮水準與攝護腺癌發病風險有一定相關性，還可指導ADT治療。ADT治療前，較低的血清睾酮水準可能是患者進展為CRPC的重要預測因子。ADT治療後睾酮維持去勢水準較低者，即使進展為CRPC，其生存時間仍相對更長。目前已經有越來越多文獻證明，睾酮水準降得越低，患者的預後會越好。與原發灶相比，攝護腺癌轉移灶內雄激素合成通路更活躍，生成睾酮更多。研究發現，mPC患者轉移灶中睾酮濃度是原發灶濃度3倍以上；雄激素關鍵合成酶CYP17在mPC患者轉移灶中基因表達是原發灶水準的16.9倍。傳統內分泌治療無法全源清除體內雄激素，但新型內分泌藥物阿比特龍通過抑製CYP17酶，全源阻斷睾酮生成，將mPC進展「燃料」釜底抽薪，療效更具優勢。從這位患者的治療過程可以看出，阿比特龍迅速、顯著地降低了睾酮水準。這意味著患者病情控制穩定，生活質量和預後也將極大改善。因此個人認為，基線及治療後的睾酮水準與mPC預後及療效密切相關，應成為臨床共識。臨床醫生應關注並規範mPC患者的睾酮水準監測，建立睾酮的科學管理模式，並在治療中使用能夠有效降低睾酮的內分泌藥物。

林毅教授

林毅，主任醫師、教授，天津醫科大學總醫院泌尿外科副主任，天津醫學會泌尿外科分會委員，天津市中西醫結合學會泌尿外科專業委員會常委，天津市醫學會泌尿外科分會微創泌尿外科學學組副組長，天津醫學會泌尿外科分會第八屆委員會腫瘤學組組員, 中華醫學會泌尿外科學分會基礎研究學組委員，國際腔道泌尿外科（ED）委員會會員。

該患者術後PSA沒有降到理想水準，對其進行PSMA PET-CT檢查之後發現骨轉移灶，針對這種情況可以應用化療+ADT方案或阿比特龍+潑尼松+ADT方案。主治醫師選擇的阿比特龍+潑尼松+ADT治療方案可使患者PSA和睾酮長期保持在較低水準，並且副作用比化療更小，能保證患者較好的生活質量，可謂非常明智的選擇。根據大型研究LATITUDE，阿比特龍+潑尼松+ADT治療可將mHSPC患者中位總生存期（OS）延長至53.3個月，中位影像學無進展生存期（rPFS）延長至33個月，各項生存獲益均顯著優於對照組（ADT+安慰劑）；其安全性也令人滿意^[4]。LATITUDE研究還有一組重要數據是，阿比特龍療法可將至PSA進展時間（TTPP）延長到33.3個月，降低PSA進展風險69%。阿比特龍+潑尼松+ADT方案PSA應答率91%，PSA下降超過90%患者比例79.3%，顯著高於對照組的67%和34.7%；中位PSA最低值可降至0.09ng/ml，對照組則為2.36ng/ml。這些關鍵數據證實，阿比特龍治療可以使mHSPC患者迅速達到並長期維持PSA深度應答，顯著推遲PSA進展，改善患者預後。

劉冉錄教授

劉冉錄，天津醫科大學第二醫院泌尿外科主任醫師、教授，博士生導師，天津市泌尿外科研究所攝護腺疾病研究室副主任，天津醫科大學新世紀優秀創新人才，天津市高校「中青年骨乾創新人才培養計劃」人選，中華醫學會泌尿外科分會（CUA）青年委員，中國抗癌協會泌尿男生殖腫瘤專業委員會（CACA-GU）青年委員，天津市醫學會泌尿外科分會青年委員會副主任委員。

小結

對於mHSPC患者，睾酮和PSA水準是兩個極為重要的指標，需要在治療過程中定期監測，不可鬆懈。這兩個指標都被證實與長期預後密切相關，其水準降得越低，代表患者病情控制和預後越好。阿比特龍有助於將mHSPC患者的睾酮和PSA水準長期穩定在極低水準。

針對mHSPC藥物治療，多西他賽化療一度被認為是個不錯的選擇，能為mPC患者帶來一定生存獲益。但多西他賽較強的血液毒性、較差的耐受性限制了其使用[5]。此外，化療主要對高瘤負荷患者效果明顯，低瘤負荷患者則幾乎無獲益，生活質量也不能經化療得到改善。傳統內分泌治療如聯合雄激素阻斷（CAB）在臨床上應用廣泛，但治療一段時間後常出現耐葯甚至生化進展，進入mCRPC階段。STAMPEDE研究顯示，傳統內分泌治療下的高危mHSPC患者，中位進展時間僅不到1年^[6]。至於傳統二線內分泌治療，研究顯示，比卡魯胺、潑尼松龍、雙膦酸鹽等治療後的患者中位OS僅12.3個月^[7]。傳統二線內分泌治療僅有部分生物學活性，無明確生存及生活質量獲益，不推薦使用^[8]對比各種治療手段可知，ADT+阿比特龍+潑尼松這一方案能夠為患者帶來更大的生存獲益，安全性和耐受性更好；能夠覆蓋更全面的患者人群；可改善患者生活質量；使用和管理更加方便。因而，阿比特龍越來越受到臨床醫師的歡迎，成為mHSPC患者更好的治療選擇。原研阿比特龍經歷了漫長、嚴謹的臨床試驗和審批上市過程，從1990年初步合成，1997年臨床1期試驗，1998年獲全球專利，2010年取得關鍵性3期臨床試驗數據，直至2011年於美國和歐洲上市，可謂是20年磨一劍。目前阿比特龍已在全球105個國家和地區上市，幫助了超過50萬名患者，含2.5萬餘名中國患者。藥物使用中積累了豐富的真實世界數據，特別是中國人自己的循證醫學證據，其療效與安全性值得信賴。例如，COU-AA-301/302兩項研究分別證實，阿比特龍對於化療後及化療前mCRPC患者均有較好治療效果，顯著延長OS，降低死亡風險；LATITUDE研究中的良好數據，更是奠定了阿比特龍在mHSPC中的標準治療地位。這些研究的成功，最終改寫了mPC治療格局，也促成了各大指南的更新。目前，國內外mPC診治指南或共識均推薦阿比特龍應用於高危mHSPC患者及mCRPC患者的一線內分泌治療。

■附註

表5 EAU指南不推薦手術前進行新輔助內分泌治療

表6 EAU指南關於手術和放療的推薦

參考文獻

[1] N. Mottet et al. EAU - ESTRO - ESUR -SIOG Guidelines on Prostate Cancer. UPDATE MARCH 2018

[2] 中國醫促會泌尿健康促進帳會, 中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會. 攝護腺癌新型內分泌治療安全共識[J]. 現代泌尿外科雜誌. 2018;23(6):409-417.[3] 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會. 2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識[J]. 中華外科雜誌. 2018;56(9):646-652.[4] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE):final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3trial.[J].Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700.[5] Tannock IF, et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.[6] Dingwei Ye, HaoZeng, Gao Xin, Preliminary results of China M1 cases from a large, multi-center, prospective, longitudinal cohort study in China. Presented by Prof. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018.[7] L?ffeler S, et al. Nature course of disease in patients with mCRPC: survival and prognostic factors without life-prolonging treatment. Scand J Urol. 2015:1-6.[8] Basch E, Loblaw DA, Oliver TK, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer:American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3436-48

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