轉移性去勢抵抗性攝護腺癌如何優化治療？新型內分泌療法關鍵解讀

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新型內分泌治療藥物阿比特龍療效可靠、安全性佳，將為轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）患者帶來更大生存獲益。

mCRPC屬於攝護腺癌治療的難點，過去數十年進展緩慢。由於患者對傳統雄激素剝奪治療（ADT）方式產生抵抗，臨床上一度缺乏有效治療方式。如今，mCRPC患者常見的治療方式包括化療、新型內分泌治療等，這些治療方式的出現大大提高了患者的生存獲益。但哪種方式更勝一籌呢？我國mCRPC患者治療現狀研究顯示，目前我國mCRPC患者中，新型內分泌治療還不夠普遍。患者使用療效已經被廣泛認可的新型內分泌藥物比例不足、治療啟動時機較晚。根據UFO研究數據，以新型內分泌治療藥物阿比特龍為例，僅不到半數mCRPC患者在接受其治療（表1）^[1]。表1 新型內分泌治療藥物阿比特龍的使用現狀

更多患者依然在接受傳統二線內分泌等其他治療方式，但獲益十分有限。一項回顧性研究中，被觀察mCRPC患者隻接受過比卡魯胺、潑尼松龍、雙膦酸鹽或姑息治療，這些患者中位總生存期（OS）僅12.3個月^[2]（圖1）。因此，美國臨床腫瘤學會（ASCO）等^[3]指南明確提出：傳統二線內分泌治療僅有部分生物學活性，無明確生存及生活質量獲益，不推薦使用。

圖1 傳統二線內分泌治療患者中位OS僅12.3個月
另外，TAX 327試驗已明確證實多西他賽一線化療雖可延長mCRPC患者OS，但副作用相對較大，部分患者對其不耐受，生活質量受到影響。這是一項探討歐美攝護腺癌患者接受化療的療效與安全性研究^[4]（表2），與針對我國患者的研究^[5]（表3）對比可知：中國mCRPC患者一線接受化療（多西他賽），骨髓抑製發生率遠高於TAX 327研究中相應數據；嚴重中性粒細胞減少發生率中國與歐美相比為57.66% vs. 32%。這說明，化療對中國患者傷害更大。表2 TAX 327研究中化療不良反應發生率

表3 中國患者接受化療的不良反應發生率

註：D3P=多西他賽每3周1次+潑尼松每天給葯

因此——

中國mCRPC患者亟需更好的治療選擇

目前指南或共識都推薦mCRPC患者一線使用以阿比特龍為代表的新型內分泌藥物治療，這將給患者帶來更大生存獲益，且治療安全性好、能改善患者生活質量。這一結論有充分的大型研究數據作為有力支撐。

COU-AA-301是評估阿比特龍聯合潑尼松用於化療後mCRPC患者的關鍵3期研究，其數據證實了阿比特龍對於化療後mCRPC患者的良好治療效果。評估疼痛強度進展、骨相關事件的發生、疲乏癥狀和患者總體生活質量變化這4個與患者生活質量密切相關的指標後，研究得出結論，阿比特龍聯合潑尼松顯著延緩疼痛進展，推遲骨相關事件、改善疲乏和延緩患者生活質量下降^[6]（表4）。表4 阿比特龍持續改善化療後mCRPC患者生活質量

2015年的COU-AA-302研究則評估了阿比特龍+潑尼松療法對於未經化療mCRPC患者的療效及安全性，中位隨訪49.2個月。此後，研究者又對期中癥狀較輕患者進行亞組分析。研究顯示，在未經化療的mCRPC患者中，試驗組（阿比特龍+潑尼松）與對照組（安慰劑+潑尼松）相比，OS為34.7m vs. 30.3m，試驗組死亡風險降低19%（HR=0.81，95% CI 0.70-0.93；P=0.0033）^[7]（圖2）。對於癥狀較輕的未化療患者，阿比特龍治療獲益更加明顯：試驗組與對照組OS對比為53.6m vs. 41.8m，試驗組死亡風險降低39%（HR=0.61，95%CI 0.43-0.87；P=0.006）^[8]（圖3）。

圖2 阿比特+潑尼松龍延長未化療患者OS

圖3 阿比特龍+潑尼松進一步延長癥狀較輕的未化療患者OSmCRPC患者一線使用阿比特龍+潑尼松治療，較低基線攝護腺特異抗原（PSA）患者有顯著較好的影像學無進展生存（rPFS）、OS和至PSA進展時間（TTPP）^[9]；PSA水準越低（PSA<15.6ng/ml），獲益越大（表5）。表5 不同PSA水準患者的生存獲益數據

對於未化療mCRPC患者，阿比特龍還能改善其生活質量，具體表現在顯著延緩阿片類藥物使用及顯著推遲化療（表6）。表6 阿比特龍持續改善未化療mCRPC患者生活質量

綜合這些研究數據可知，mCRPC患者應用阿比特龍不僅能夠顯著延長OS、降低死亡率，還能明顯改善疼痛、疲乏等不適，患者生活質量因而得以提高。因此，阿比特龍治療是mCRPC患者的更佳選擇，早期應用，獲益更大。國內外指南對mCRPC的治療推薦阿比特龍在大型研究中獲得的良好試驗數據結合臨床實踐中展現的出色療效使國內外指南都迅速更新，對其在mCRPC中的應用作出了全面推薦。我國《2018版轉移性攝護腺癌診治專家共識》中推薦，對於無癥狀或輕微疼痛癥狀、合併明顯疼痛癥狀、多西他賽化療後進展這3種情況的mCRPC患者，均可採用阿比特龍治療（圖4）。其中，推薦阿比特龍用於無/輕微疼痛或多西他賽化療後進展的mCRPC患者是1級證據級別^[10]

圖4 中國共識對於mCRPC患者的治療推薦《攝護腺癌新型內分泌治療安全共識》2018版也對阿比特龍用於mCRPC治療進行了推薦^[11]（表7）。表7 阿比特龍治療攝護腺癌的用藥情境模式

我們再來看下國外指南對於mCRPC患者的藥物治療推薦。美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南（2019）推薦阿比特龍應用於mCRPC的一線、二線及後續治療，無論患者是否有內臟轉移^[12]（圖5、6）。

圖5 美國NCCN指南對mCRPC患者的治療推薦（無內臟轉移者）

圖6 美國NCCN指南對mCRPC患者的治療推薦（有內臟轉移者）
美國泌尿外科學會（AUA）指南中將mCRPC患者按照是否接受過化療、癥狀輕重程度等分為5類，其中大多數患者的標準治療都包括阿比特龍（證據級別A）；對於化療前/後狀態較差患者，也推薦接受阿比特龍治療^[13]（圖7）。

圖7 AUA指南對mCRPC患者的治療推薦

小結

mCRPC作為攝護腺癌病程的終末期，患者預後較差，未接受任何延長生存治療的中位OS僅12.3個月，亟待及時有效的治療方案；

對於mCRPC患者，臨床研究數據顯示阿比特龍能夠顯著延長OS並帶來其他獲益，越早啟動阿比特龍治療，獲益越顯著；

國內外指南均對阿比特龍應用於mCRPC做出有力推薦。

晚期攝護腺癌進展到mCRPC階段疾病進展迅速，此階段患者的生存時間非常有限，接受傳統二線內分泌治療的mCRPC患者中位生存期僅12.3個月。因此儘可能在mCRPC疾病早期階段乾預，給予更加安全有效的治療，及時控制疾病、延長生存和提高生活質量是我們的治療目標。
阿比特龍是攝護腺癌新型內分泌治療藥物中的優秀代表，也是目前中國上市的唯一新型內分泌治療藥物。COU-AA-301及COU-AA-302兩項大型研究，分別證實了阿比特龍對於化療失敗後mCRPC患者以及未經化療mCRPC患者的療效及安全性，奠定了阿比特龍在mCRPC的一線治療地位。COU-AA-302研究亞組分析，對於癥狀較輕的未化療患者，阿比特龍治療獲益更加明顯，試驗組與對照組OS對比為53.6個月 vs. 41.8個月。mCRPC患者應儘早啟動阿比特龍治療。阿比特龍的mCRPC適應證已於2017年進入《國家醫保藥品目錄》，這十分有助於減輕患者醫療費用負擔，進一步促進阿比特龍在臨床的廣泛和早期應用，造福更多患者。

劉久敏教授

劉久敏，廣東省人民醫院泌尿外科行政主任、泌尿外科主任醫師，研究生導師。美國Beth Israel Medical Center、UCSF和USC訪問學者，第十四屆全國職工職業德道建設先進個人稱號獲得者，中國醫師協會泌尿外科分會全國委員，中國醫師協會泌尿外科分會腫瘤學組全國委員，中華醫學會泌尿外科分會腫瘤學組全國委員，廣東省泌尿生殖協會泌尿腫瘤學分會主任委員，廣東省醫學會泌尿外科分會副主任委員，廣東省醫師協會泌尿外科分會副主任委員。

以阿比特龍為代表的新型內分泌治療藥物已改變了晚期攝護腺癌的治療模式。COU-AA-301研究發現，阿比特龍可以作為mCRPC患者多西他賽化療失敗後的二線治療方案，為患者帶來生存獲益的同時改善其生活質量；COU-AA-302研究則證實阿比特龍可延長未化療mCRPC患者的OS等指標，特別是癥狀較輕的未化療患者獲益更加顯著。

一系列大型研究的成功樹立並穩固了阿比特龍在mCRPC的一線治療地位，改寫了諸多指南。目前，國內外攝護腺癌診治指南與共識一致推薦阿比特龍早期一線應用於mCRPC患者，以使患者得到更大獲益。

秦衛軍教授

秦衛軍，主任醫師、教授、博士生導師，第四軍醫大學西京醫院泌尿外科主任。解放軍總後勤部科技新星，全軍泌尿外科專業委員會委員，陝西省泌尿外科醫師學會副主任委員，中華醫學會陝西省泌尿外學分會常委、陝西省男科外學分會常委。主持國家自然科學基金6項、「973」子課題2項、「863」子課題1項，發表論文30餘篇。

參考文獻

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