轉移性去勢抵抗性攝護腺癌患者何時需要啟動新型內分泌治療？

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新型內分泌治療藥物阿比特龍將為轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（mCRPC）患者帶來更大生存獲益。

mCRPC一直是攝護腺癌治療的難點之一，過去數十年進展緩慢。直到2004年，有研究首次證實多西他賽一線化療可延長此類患者的生存。然而，化療副作用相對較大，部分患者對其不耐受，生活質量受到影響。新型內分泌藥物阿比特龍的出現改寫了這一局面。2011年，阿比特龍獲批用於治療多西他賽化療無效的mCRPC患者，一年後又被批準擴大使用於mCRPC的一線解救治療。

阿比特龍在mCRPC領域表現如何？哪些患者使用它可以最大獲益？最佳治療時機是什麼？這將是我們今天探討的內容。

轉移性攝護腺癌患者治療新思路

目前認為，一經確診為mCRPC，啟動阿比特龍治療的最佳時機就是現在，越早越好。對於合併明顯疼痛癥狀、體能狀態差的mCRPC患者，阿比特龍有助於緩解疼痛、恢復體能，早期應用將給患者帶來較大獲益。

另外，對於轉移性激素敏感性攝護腺癌（mHSPC）患者，也應重視新型內分泌治療。目前臨床上的mHSPC患者大多採用的是聯合雄激素阻斷（CAB）治療，但治療一段時間後常常會出現耐葯，進而發生生化進展，進入mCRPC階段。這類人群同樣需要第一時間啟動阿比特龍治療。

註：攝護腺癌的生化進展指的是，間隔1周或以上連續3次測量攝護腺特異抗原（PSA）上升，連續兩次較最低值升高50％以上，且PSA上升到＞2ng/ml。影像學進展是指全身核素骨顯像發現2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準的軟組織病灶增大。達到生化進展或影像學進展，且血清睾酮達到去勢水準（<50ng/dl），即可診斷為mCRPC。

對於需要啟動阿比特龍治療的患者肖像進行總結，即初診斷為mCRPC的患者，特別是化療或CAB治療失敗，以及診斷為mHSPC後發生PSA進展（PSA＞2ng/ml）或影像學進展，且血清睾酮達到去勢水準的患者。滿足以上條件的人群，應第一時間啟動阿比特龍治療。

早期啟動新型內分泌治療的生存獲益

大型研究結果提示，mCRPC患者早期啟用阿比特龍治療能有顯著生存獲益。根據COU-AA-302研究結果，阿比特龍可顯著延長化療前mCRPC患者的總生存期（OS），並為癥狀較輕的未化療患者帶來進一步生存獲益。

COU-AA-302研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究。納入1088例未接受過化療的mCRPC患者，按1:1隨機分為兩組：阿比特龍組（n=546），治療方案為阿比特龍（1000mg/d/次，每日1次）+潑尼松（5mg/d）；對照組（n=542），治療方案為安慰劑+潑尼松（口服5mg，每日2次）。持續治療至疾病進展/採用新方法治療/不可耐受毒性/患者退出為止，中位隨訪49.2個月。此後，Miller等又對研究中癥狀較輕患者進行亞組分析。

研究顯示，在未經化療的mCRPC患者中，試驗組（阿比特龍+潑尼松）與對照組（安慰劑+潑尼松）相比，OS為34.7m vs. 30.3m（HR=0.81，95% CI 0.70-0.93；P=0.0033）（圖1）。對於癥狀較輕的未化療患者，阿比特龍治療獲益更加明顯：試驗組與對照組OS對比為53.6m vs. 41.8m（HR=0.61，95%CI 0.43-0.87；P=0.006）（圖2）。

圖1 阿比特龍延長未化療患者OS

圖2 阿比特龍進一步延長癥狀較輕的未化療患者OS

此外，在未經化療的mCRPC患者中，阿比特龍還可顯著延長其影像學無進展生存（rPFS）、至化療時間、至阿片類藥物使用時間和治療持續時間等指標（表1）。

表1 阿比特龍的各項生存獲益

註：AA=阿比特龍，P=潑尼松，NR=未達到

至於阿比特龍對於化療後mCRPC患者的治療作用，在COU-AA-301研究中也得以證實。該研究評估了4個與患者生活質量密切相關的指標：疼痛強度進展、骨相關事件的發生、疲乏癥狀和患者總體生活質量變化。以攝護腺癌腫瘤治療功能評估問卷（FACT-P）評估患者生活質量結果顯示，阿比特龍聯合潑尼松顯著延緩疼痛進展，推遲骨相關事件、改善疲乏和延緩患者生活質量下降（表2）。

表2 阿比特龍持續改善mCRPC患者生活質量

可見，mCRPC患者應用阿比特龍不僅能夠顯著延長OS、rPFS等關鍵指標，還可有疼痛改善、疲乏改善等獲益，生活質量有所提高。早期應用，獲益更大。

指南對於mCRPC患者的治療推薦

鑒於阿比特龍在大型試驗中獲得的良好數據以及臨床實踐中展現的出色療效，我國《2018版轉移性攝護腺癌診治專家共識》中推薦，對於無癥狀或輕微疼痛癥狀、合併明顯疼痛癥狀、多西他賽化療後進展這3種情況的mCRPC患者，均可採用阿比特龍治療（圖3）。其中，推薦阿比特龍用於無/輕微疼痛或多西他賽化療後進展的mCRPC患者是1級證據級別。

圖3 共識對於mCRPC患者的治療推薦

《攝護腺癌新型內分泌治療安全共識》2018版也對阿比特龍用於mCRPC治療進行了推薦（表3）。

表3 阿比特龍治療攝護腺癌的用藥情境模式

病例回顧

真實世界中，阿比特龍可顯著改善mCRPC患者的癥狀與生活質量，並遏製PSA進展，療效良好。以下是一例來自臨床的經典案例：

■基本信息

男性患者張某，65歲，2018.6.20因「體檢發現PSA升高」就診。初始tPSA大於100ng/ml，就診時患者即有下尿路梗阻癥狀及全身多處疼痛癥狀。穿刺結果：攝護腺腺癌，Gleason4+3=7分。

■影像學檢查

ECT

2018.6.25：頸椎下段，右側肩胛骨，右側第1肋，胸4椎體，右側5、8後肋，左側骶髂關節，右側髖關節，右側恥骨骨質代謝局灶性活躍，首先考慮骨轉移。

2018.11.21：上述骨骼代謝局灶性活躍，多數病灶較前代謝降低。

2018.6影像表現如下：

攝護腺外周帶及中央腺體異常信號灶，攝護腺癌待排，累及右側精囊腺。盆腔及兩側腹股溝腫大淋巴結。

■治療情況

2018年6月~11月: 亮丙瑞林+比卡魯胺+唑來膦酸；2018年12月至今：亮丙瑞林+阿比特龍+潑尼松（圖4）。

圖4 患者治療後的tPSA變化

（圖片來源：醫生的真實病例）

■病例特點及討論

患者初始診斷即為高危高瘤負荷mHSPC患者，經過內分泌（CAB）治療，患者PSA及下尿路梗阻癥狀明顯好轉，但骨痛癥狀改善不明顯。

短暫一線治療（CAB）有效後，患者6個月時即出現PSA持續升高，進入mCRPC階段。改用二線內分泌治療（阿比特龍）後，患者骨痛癥狀明顯好轉，並且PSA在一個平台期後，開始下降。

患者雖然Gleason評分為4+3，但腫瘤生物學行為極差、侵襲性強，PSA倍增時間（PSADT）短，從開始治療到生化複發（BCR）時間短，一線治療改善疼痛效果不明顯。

這一病例提示，採用CAB等傳統內分泌治療的mHSPC患者，當出現PSA倍增、進入mCRPC狀態，立即轉用二線內分泌治療（即阿比特龍），可以有效降低PSA、改善癥狀、提高生活質量，從而得到更大生存獲益。

病例提供專家

周峰

周峰，浙江大學醫學院附屬第一醫院泌尿外科主治醫師，美國Dana Farber/Harvard Cancer Center訪問學者/博士後，美國University of Massachusetts Boston, Center for Personalized Cancer Therapy訪問學者/博士後，American society of clinical oncology (ASCO)會員，American Urological Association (AUA)會員，American Association for Cancer Research (AACR)會員，浙江省康復醫學會泌尿男科康復專業委員會委員，浙江省數理醫學學會泌尿系統腫瘤專業委員會委員，浙江省抗癌協會粒子學組委員。

阿比特龍作為新型內分泌治療藥物的代表，是目前唯一一個在中國上市的新型內分泌治療藥物。COU-AA-301研究顯示阿比特龍可以作為多西他賽化療失敗後二線治療方案，而COU-AA-302的研究結果則進一步奠定了阿比特龍在mCRPC的一線治療的地位。

2019年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU）公布的LATITUDE的最終分析結果顯示，阿比特龍可延長高危mHSPC患者的生存期53.3個月，降低死亡風險34%。LATITUDE的研究結果表明對於高危患者在激素敏感階段早期使用阿比特龍更能帶來治療獲益。

不難看出，新的循證醫學證據正在將新型內分泌治療藥物的應用場景往前推。因此，以阿比特龍為代表的新型內分泌治療藥物改變了晚期攝護腺癌的治療模式。對於mCRPC，啟動新型內分泌治療藥物宜早不宜遲。

2017年阿比特龍被納入《國家醫保藥品目錄》。隨著各省級醫保目錄落地實施後，患者的醫療費用負擔進一步減輕，必將促進新型內分泌治療藥物在臨床推廣應用，使更多的晚期攝護腺癌患者的治療獲益最大化。

邢金春教授

邢金春，主任醫師、教授。廈門大學附屬第一醫院泌尿外科主任，廈門市泌尿系統疾病診治中心主任，廈門市泌尿系腫瘤和結石重點實驗室主任，廈門市第九批拔尖人才，中華醫學會泌尿外科學分會委員兼女性泌尿外科副組長，廈門市醫學會泌尿外科學分會主任委員。《中華泌尿外科雜誌》《現代泌尿外科雜誌》等學術雜誌編委。

阿比特龍作為截至目前唯一在我國上市的新型內分泌治療藥物，其療效與安全性得到了多項大型研究肯定。經典研究COU-AA-301與COU-AA-302分別證實了阿比特龍可用於化療後失敗和未化療mCRPC患者，能顯著延長OS並改善生活質量，為廣大mCRPC患者帶來希望。這些研究的成功，使mCRPC患者在傳統內分泌治療和化療之外，有了新的、更好的治療選擇。目前，臨床上普遍認為確診為mCRPC後應早期啟動阿比特龍治療，以使患者得到更大生存獲益，這也是國內外指南與共識的一致推薦。

李濤教授

李濤，福建省立醫院泌尿外科主任醫師、副教授、碩士生導師。任福建省醫學會男科學分會副主任委員，泌尿外科學分會委員，福建省抗癌協會泌尿男生殖腫瘤專業委員會委員，國際尿石症聯盟全國青年委員，《手術》電子雜誌微創學篇編委，擅長聯合採用多種微創技術治療複雜性泌尿外科疾病。

參考文獻

[1] 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會.《2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識》.《中華外科雜誌》2018年9月第56卷第6期.

[2] Ryan CJ, SmithMR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plusprednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistantprostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised,double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:152–60.

[3] Miller K, CarlesJ et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone inMen with Chemotherapy-na?ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer:Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-specific Antigen, and GleasonScore. Eur Urol. 2018 Jul;74(1):17-23. doi: 10.1016/j.eururo.2017.08.035.

[4] Karim Fizazi, etal. Lancet Oncol 2012; 13: 983–92.

[5] 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會,2018版轉移性攝護腺癌診治中國專家共識.DOI：103760／cmaJissn0529-5815.2018.09.002.

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