Nature：科學家找到新的胰腺癌潛在治療靶點

胰腺癌因其發生率高、生存期短的特點而被人們稱之為「癌症之王」。一般胰腺癌患5年的存活率僅為8%，目前為止還未找到有效的治療手段。近日，Nature雜誌上發表了一篇研究稱，德克薩斯大學的研究人員可能發現了治療胰腺癌的新潛在治療靶點。

作為資深作者和首席科學官兼基因組醫學教授的Giulio Draetta博士，開發出一種先進的方法用於追蹤胰腺癌細胞，了解癌細胞是如何重新排列其表面的蛋白質的。

在90%以上的胰腺導管腺癌中都存在一種叫做KRAS的蛋白質。通過Giulio Draetta博士的追蹤法，研究人員發現了一種稱為syndecan-1（SDC1）的蛋白質，它會響應來自突變體KRAS的信號移動到細胞表面。

SDC1蛋白質是促進胰腺癌細胞生長的關鍵

該研究進一步解釋了SDC1在細胞表面的定位對於胰腺癌細胞上調巨胞飲是至關重要的，它能調節巨噬細胞增多症，促使胰腺癌細胞生長，可以說SDC1蛋白質是維持癌細胞生存與發展更的關鍵。所謂巨胞飲是細胞攝取營養物質及其它液相大分子的特殊途徑，參與免疫反應、病原菌侵襲等重要生物學過程。近年來發現癌細胞可以通過巨胞飲的方式攝取胞外蛋白質及脂類代謝產物作為營養來源，而阻斷胞飲作用可抑製腫瘤生長。

儘管研究人員早已知道，突變KRAS在胰腺癌中有激活巨胞飲作用，但控制這一過程的分子機制仍是一個謎。Draetta博士的研究小組提供的證據表明，SDC1響應來自KRAS的信號，積聚在細胞表面並誘導該途徑。

Draetta說：「到目前為止，對大細胞增多症的藥物抑製還沒有完成，針對SDC1在調節KRAS驅動的胰腺癌中巨噬細胞增多症中的關鍵作用，我們將進行靶向治療乾預的探索。」

KRAS信號誘導SDC1蛋白質積聚

細胞表面或「表面體」是動態的，細胞膜隨著來自細胞和外部環境的信號而移動。在癌細胞中，基因突變會給細胞嚴格的指令，讓它們優先選擇支持其不受控制生長的途徑。

很多致癌過程都是在細胞表面開始的，其中KRAS在物理上和功能上相互作用，可直接發出對惡性轉化和腫瘤維持至關重要的信號，直到現在對胰腺癌表面小體複雜性的認識仍然存在著技術上的局限性。在KRAS信號傳導的情況下，胰腺癌表面組的功能和組成的遺傳控制仍然很大程度上未被探索。

功能表面組分析將SDC1標識為胰腺癌依賴的表面蛋白 DOI: 10.1038/s41586-019-1062-1

Draetta的團隊認為，對KRAS突變如何重新優先考慮細胞膜功能的詳細了解，將揭示胰腺癌細胞生存途徑的關鍵新細節。

由於KRAS突變在胰腺導管腺癌中如此頻繁，研究人員設計了一種方法來研究胰腺癌模型中的細胞表面，在該模型中KRAS可以開啟或關閉。

研究人員發現，細胞表面的蛋白質隨著KRAS的表達而發生顯著的變化，而在表達KRAS時，SDC1是最豐富的蛋白質之一。這是KRAS指示SDC1穿過細胞在表面完成其工作的第一個直接證據。通過使用不同的方法來阻止SDC1整合到細胞膜上，即使SDC1可能存在於細胞內，它也只會在細胞吞噬細胞表面時上調微小細胞增多症。

藥物開發的困境

儘管了解KRAS在維持胰腺癌細胞存活方面的重要性，但研究人員在靶向KRAS方面遇到了困難。目前臨床上還沒有一種藥物能夠完全阻斷KRAS信號，從而殺死癌細胞。SDC1在KRAS的控制下作用為胰腺癌細胞提供能量，可以使具有這種侵襲性突變的腫瘤通過靶向SDC1來治療，並且其在細胞表面上的存在可能使其更容易受到治療乾預。

Draetta說:「我們認為，細胞表面是一個令人興奮的地方，可以尋找更多線索，了解癌細胞與正常細胞的根本區別。目前，針對SDC1的單克隆抗體正在對多發性骨髓瘤進行檢測，這一科學步驟可能為胰腺癌的類似治療開闢臨床研究。」

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參考資料：

2)Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer, Nature (2019).

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