重大進展！抑製ZEB1讓KRAS突變癌症對MEK抑製劑敏感

在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員報導一種細胞身份開關保護一種促進癌症的遺傳途徑免受靶向治療的影響。相關研究結果發表在2019年3月13日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「ZEB1 suppression sensitizes KRAS mutant cancers to MEK inhibition by an IL17RD-dependent mechanism」。論文通訊作者為德克薩斯大學MD安德森癌症中心胸/頭頸醫學腫瘤學副教授Don Gibbons博士。

殺傷性T細胞包圍著癌細胞，圖片來自NIH。

通過研究肺癌細胞系和肺癌小鼠模型，Gibbons及其團隊展示了KRAS驅動的肺癌細胞如何通過將穩定的靜止細胞轉化為一類可遷移的與胚胎髮育相關的抗性細胞。他們還發現了一種藥物組合逆轉這種細胞轉變，並恢復了對靶向治療的敏感性。

大約30％的癌症具有KRAS的活化突變，這種突變通過一種稱為MAPK的信號通路觸發腫瘤起始和進展。儘管KRAS本身沒有被藥物成功地攻擊，但是已開發出攻擊MEK的靶向治療，其中MEK是KRAS在促進癌症的MAPK級聯事件中觸發的下遊蛋白之一。

Gibbons說，「MEK抑製劑已在包括肺癌在內的多種臨床環境中進行了試驗，但是效果並不好。它們並沒有一直對KRAS突變患者有效，其中的原因仍然是不清楚的。」

觸發上皮細胞轉變為危險的間充質狀態

一系列細胞系實驗和體內篩選顯示腫瘤中的某些細胞（即上皮細胞）具有突變的KRAS和活化的MAPK信號通路，這使得它們可能容易受到MEK抑製。這些上皮細胞不能遷移並發揮特定功能。

第二組實驗確定MAPK信號通路受一種稱為ZEB1的蛋白的調節，其中這種蛋白在存在KRAS突變的情況下抑製IL17RD蛋白，從而關閉這種信號通路。ZEB1表達將上皮細胞轉變為一種不同的細胞類型---間充質細胞（mesenchymal cell）。

Gibbons解釋道，這種類型的間充質細胞在胚胎髮育過程中通常是活躍的。鑒於胚胎乾細胞產生髮育中的胚胎所需的所有細胞類型，上皮細胞呈現間充質特徵，以肺細胞為例，這允許呈現出間充質特徵的肺上皮細胞在遷移後與其他的肺細胞連接在一起。一旦到達目的地，這些細胞恢復上皮特徵，保持原位，從而形成肺部這個器官。

Gibbons說，「間充質細胞具有很高的遷移和浸潤能力，這是它們在胚胎髮育過程中具有的正常功能。這種稱為上皮-間充質轉換（epithelial to mesenchymal transition, EMT）的過程已知在腫瘤產生和進展過程中受到激活。」

這種在成體細胞中啟動胚胎過程的現象，長期以來一直與癌症進展和轉移有關，也是Gibbons實驗室的一個研究重點。

Gibbons說，「你需要具有正常功能的分化良好的上皮細胞，無論它們是腎細胞、肺細胞還是乳腺細胞，它們都具有功能，而且功能很明確。突然間，你開啟一組特定的EMT基因，如今，這些細胞的行為就像一個5歲小孩的細胞而不是成年人的細胞，這是因為它們不再以同樣的方式受到調節。它們遷移了，開始以一種不典型的方式行事。這就是癌症的縮影。」

當用MEK抑製劑治療具有上皮或間充質類型的KRAS突變肺癌腫瘤的小鼠模型時，間充質細胞從一開始就具有抗性。上皮細胞最初反應良好，但是80％以上的腫瘤隨著時間的推移產生抗性。

Gibbons說，「那些產生抗性的腫瘤經歷了強勁的EMT轉換。」

逆轉EMT，恢復MAPK

之前由其他實驗室開展的研究已表明一類稱為組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑製劑的藥物能夠逆轉EMT，從而使得間充質細胞恢復為上皮細胞。在這項新的研究中，用HDAC抑製劑處理抗性細胞可抑製ZEB1，逆轉EMT並恢復MAPK活性，從而讓腫瘤對MEK抑製劑敏感。重要的是，HDAC抑製劑和MEK抑製劑的聯合治療急劇縮小小鼠中的腫瘤。

對人類腫瘤的幾個大型數據集的分析證實ZEB1與MAPK信號通路活性的衡量指標呈負相關。

Gibbons團隊正在開展利用聯合治療攻擊上皮細胞和間充質細胞的研究。Gibbons說，「間充質細胞即使具有突變的KRAS，也對MEK抑製劑不敏感。如果它不是通過MAPK進行信號傳導，那麼突變的KRAS通過什麼進行信號傳導？它的存活依賴於什麼？」

未來的研究還側重於將MEK抑製劑與激活對腫瘤免疫攻擊的免疫檢查點抑製劑相結合。免疫療法已對肺癌產生了重大影響，並且可能改變細胞對MEK治療的抵抗力的動態變化。

參考資料：

David H. Peng et al. ZEB1 suppression sensitizes KRAS mutant cancers to MEK inhibition by an IL17RD-dependent mechanism. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaq1238.