研究表明合成蛋白質可以識別過度活躍的生物途徑，殺死癌細胞

史丹佛大學醫學院(StanfordUniversitySchoolofMedicine)的研究人員進行了一項研究，認為合成蛋白能夠識別過於活躍的生物途徑，在殺死癌細胞的同時，也能保護健康的同

研究人員稱之為raser的可定製方法隻依賴兩種蛋白質：第一種是在癌細胞中經常發現的「始終依賴」生長信號的情況下激活的，第二種是進行研究人員程序化的反應，例如觸發細胞死亡相關基因的表達。

雖然這些實驗僅限於實驗室培養的細胞，但研究人員相信，這些結果可能會導致一種新型的癌症治療，在這種療法中，合成蛋白提供了高度靶向和可定製的治療方法，以避免當前選擇的破壞性副作用。

「我們正在有效地重組癌細胞，以實現我們選擇的結果，」醫學博士、神經生物學和生物工程副教授邁克爾·林(MichaelLin)說。「我們一直在尋找一種殺死癌細胞的方法，而不是正常的細胞。癌細胞產生於錯誤的信號，這些信號允許它們不適當地生長，所以我們侵入癌細胞，將這些錯誤信號重新定向到有用的東西上。」

一篇描述該作品的論文將於5月2日在科學。林是資深作家。前研究生鍾作勇博士是本文的主要作者。

受體信號

許多癌症依賴一系列信號，這些信號來自於跨越細胞膜的被稱為受體的蛋白質。這些信號級聯，或通路，被健康的細胞用來響應外界的暗示而生長，例如在發育或從損傷中恢復的過程中。然而，這些受體蛋白經常在癌細胞中發生突變或過度表達，從而使受體蛋白「永遠」啟動，為細胞提供持續的、毫無根據的生長信號。研究人員重點研究了兩種受體，EGFR和HER 2-它們是一個名為ErbB受體的受體家族的成員-這些受體經常驅動大腦、肺癌和乳腺癌的生長。例如，HER 2是Herceptin在乳腺癌中的靶點。

許多常見的抗癌藥物，包括Herceptin，都是通過阻斷受體激活所觸發的信號級聯來起作用的。然而，不幸的是，這些藥物無法區分癌細胞和健康細胞之間的區別，因為癌細胞的通路總是被激活，而健康的細胞照常運轉。這就是林和他的團隊進來的地方。

林說：「我們還沒有一種藥物能區分正常的信號通路和異常活躍的通路。」「我們知道我們需要一個更好的策略，一個更合理的治療癌症的方法。但我們直到最近才有辦法做到這一點。」

一種合成蛋白的設計

鍾和她的同事設計了一種合成蛋白，由兩種天然蛋白質融合在一起-一種與活性的ErbB受體結合，另一種能切割特定的氨基酸序列。然後，他們設計了第二種蛋白質，它結合在細胞膜的內部表面，包含一個可定製的「貨物」序列，可以在細胞中執行特定的動作。當第一種蛋白質與一個活性的ErbB受體結合時，它會切斷第二種蛋白質，並將貨物釋放到細胞內部。

鍾說：「當受體蛋白總是開著的時候，就像在癌細胞裡一樣，釋放出來的貨物蛋白會隨著時間的推移積累起來。」「最終有足夠的積累對細胞產生影響。這樣，系統只在癌細胞中產生作用，我們就可以通過選擇貨物蛋白將受體的始終開啟狀態轉化為不同的結果。」

經過幾輪的修修補補後，研究小組發現他們的raser系統對依賴ErbB受體活性的癌細胞來說是高度特異的，它代表著「異常信號向效應釋放的重新連接」。在他們的第一次測試中，他們選擇使用一種蛋白質作為橡皮擦的貨物來觸發細胞死亡。

隻殺死過度活躍的細胞

研究小組將RASR系統與目前用於轉移性乳腺癌的兩種療法-一種化療方案和一種阻止ErbB活性的藥物-在幾種培養細胞上進行了比較：ErbB通路過度活躍的乳腺癌和肺癌細胞；ErbB活性正常的乳腺癌細胞；非癌性乳腺癌和肺細胞系。

研究人員發現，傳統的化療方案卡鉑和紫杉醇不分青紅皂白地殺死了所有的細胞。ERbB通路抑製劑對細胞活力的影響各不相同，與ERbB通路活性水準無關。只有雷瑟才能特異性地殺死ErbB通路過度活躍的細胞，而保留ErbB活性正常的細胞。

儘管還需要做大量的工作來研究雷瑟是否對人類腫瘤有效，但研究人員對重組該系統以識別癌症中的其他受體並交換貨物以獲得不同結果的可能性感到興奮。挑戰包括學習如何最好地將合成蛋白質輸送到腫瘤中，以及了解免疫系統如何對橡皮擦做出反應。但是林很樂觀。

林說：「我們現在掌握了更多關於癌症基因組學、信號傳遞以及癌細胞如何與免疫系統相互作用的信息。」「將這些知識與合成生物學方法結合起來，以解決人類健康方面的一些緊迫問題，終於變得切實可行了。Raser是可定製的，也是可推廣的，它首次允許我們在保留正常信號通路的同時，選擇性地針對癌細胞。」