吳一龍教授：抗腫瘤藥物規範使用與 NSCLC 靶向治療聚焦

肺癌發病率與死亡率均位居我國惡性腫瘤榜首，其 5 年生存率不容樂觀，以非小細胞肺癌為肺癌最常見類型。近 10 年靶向葯的問世顯著延長了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的平均生存期。

近 3 年來，抗腫瘤藥品加速審批上市，其可及性大大提高，但藥品不規範應用現象普遍，新型抗腫瘤藥物的合理臨床應用引起了國家衛健委的高度重視。近日，廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授接受了丁香園的採訪，對抗腫瘤藥物使用規範、肺癌的靶向藥物應用策略以及對目前 NSCLC 靶向治療的焦點問題進行了解讀。

圖：廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授

在 NSCLC 治療中嚴格遵循適應證用藥

目前我國藥物濫用現象普遍，不僅僅存在於抗腫瘤藥物領域，這是與我國一貫的醫學教育與管理體系相關，而相關約束制度尚未完善。

抗腫瘤新葯上市後存在的嚴重的濫用現象，主要表現在以下幾個方面。

1. 輔助用藥已經超過了常規治療用藥，這也是國家衛健委近幾年加強用藥管理的原因。我們現在使用的抗腫瘤血管生成藥物，許多醫生把它當作「萬金油」來使用，無論是否符合適應證，均給患者使用。

2. 免疫治療藥物的濫用現象嚴重。所有藥物的使用都有其適應證，超適應證使用會出現無效甚至嚴重的毒副作用給患者帶來危害。同類型的不同款藥物在療效和毒副作用方面是有差異的，在其適應證範圍內使用是合理的，但在超出其適應證使用時差別很大。許多醫生在臨床上選擇用藥時會忽略這個問題，造成嚴重後果。

吳教授提到，在國際上一些其他研究中，許多免疫治療藥物在治療肺癌上是無效的，還有一些藥物在二線治療上有效，但在一線治療上無效。如果一種藥物在治療上是無效的，意味著藥物毒副作用會給患者帶來更大傷害。這就提示我們，抗腫瘤藥物臨床應用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應證使用。我們需要從保證患者療效，從減少患者不應出現的副作用上來約束用藥。

基因檢測後方可進行靶向治療

除藥物超適應證使用外，臨床上還存在靶向葯盲目用藥的現象。從 EGFR 抑製劑進入臨床到從敏感的肺腺癌患者中發現 EGFR 突變經歷了 7 年時間，許多臨床醫生已經習慣於不做基因檢測就給患者使用靶向葯。此外，目前一些醫生仍認為靶向葯有效沒效試過才知道，通過患者試藥來確定效果。這些問題都導致了盲用靶向葯的現象存在。

吳教授強調，盲用靶向葯在個別患者身上確實看到了療效，但是更多的是看到患者盲用後副反應嚴重，進展迅速甚至死亡。所以對於有明確靶點的藥物，須遵循基因檢測後方可使用的原則。基於目前臨床研究得到的結果，對於基因突變陰性的患者，靶向葯療效是亞於傳統化療的。因此，這類患者不應推薦使用靶向葯。

阿法替尼在 NSCLC 靶向治療中優勢顯著

阿法替尼是目前在中國唯一上市的第二代靶向藥物，其作用特點明顯：

1. 根據目前研究發現，阿法替尼能夠不可逆阻斷 EGFR，HER-2 及 ErbB4 通路，作用的突變位點更多，臨床應用更廣泛，對常見突變和非常見突變都非常有效。

2. 許多研究包括我們經常提到的 LUX-Lung3/6/7 研究中，阿法替尼的療效非常穩定，這是一代 EGFR-TKI 藥物中所沒有觀察到的現象。

3. 阿法替尼在藥物用量上有增減的空間，可根據患者的耐受性進行劑量調整，且不影響療效。其推薦劑量為 40 mg 每日一次，對於年老體弱者，阿法替尼可使用 30 mg 作為推薦劑量。

4. 對於 19 外顯子缺失突變患者，阿法替尼對比化療能延長總生存期，而所有一代 EGFR TKI 藥物研究結果均未顯示對比化療能延長總生存期，這就意味著阿法替尼作為一線藥物使用，患者獲益是巨大的，這也是全球公認的最大特點。

綜合這些特點，如果想讓病人取得非常有把握的療效，在生存上獲益，並且能夠更好的適應，那麼顯然阿法替尼是比一代 EGFR TKI 藥物更有優勢的。

真實世界研究為 NSCLC 循證研究提供依據

GioTag 真實世界研究採用的阿法替尼序貫奧希替尼的治療順序是非常好的治療方案，提供了一個非常好的研究方向。韓國真實世界研究中一線阿法替尼治療 PFS 高達 19 個月，則進一步佐證了阿法替尼確實讓一部分肺癌患者在生存期上良好獲益。

但是，吳教授也提出，這些真實世界研究的證據等級還不足以改變我們目前的臨床實踐。所以這些真實世界的研究數據可以作為參考，為今後開展高級別循證醫學證據等級的研究提供依據。

國家重視抗腫瘤藥物保障，減輕患者負擔

一個抗腫瘤藥物能在臨床應用，吳教授也提出了他希冀解決的三個重點環節。

1. 是否有藥物可用。即藥物研發，這是需要工業界與科研工作者通過研究來實現的。

2. 老百姓是否能用得起這些藥物。即藥物可及性，這需要依賴於國家醫療保障體系。從目前來看，我國醫療保障體系正在逐漸完善，18 年阿法替尼納入醫保後，藥物價格降低了 40%，醫保覆蓋後，患者醫療費用負擔大大減輕。

3. 規範合理用藥，使藥物發揮最大的效果，這就需要國家衛健委規範藥物的臨床應用。

基於以上三個環節都能解決後，藥物就能順利合理地使用。目前國家正在向這方面努力，在靶向葯領域，我們已經是做的非常好。

小結

得益於十九大以來黨中央採取的一系列惠及民生的政策措施，抗腫瘤藥物的臨床使用得以保障。同時，國家衛健委要求加強抗腫瘤藥物的合理臨床應用，使所有抗腫瘤藥物須嚴格遵循適應證用藥，體現患者的治療價值，並重視藥物相關性不良反應。

在 NSCLC 的靶向治療方面，對於有明確靶點的藥物，須遵循基因檢測後方可使用的原則。第二代 EGFR-TKI 製劑阿法替尼以其阻斷通路廣、作用突變位點多、劑量可調節性、顯著延長總生存期等特點成為 EGFR 突變 NSCLC 患者一線首選。未來 NSCLC 治療的進展仍依賴於高等級循證醫學研究，真實世界研究數據可為 NSCLC 循證醫學研究提供參考。