他汀治療依從性低，危害有多大？

2019年2月初，刊登在《JAMA Cardiology》上一篇名為《Association of Statin Adherence With Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease》的文章，探究了他汀藥物依從性與動脈粥樣硬化性心血管疾病患者死亡率的相關性，下面讓我們一起來看看這項研究的具體情況吧。

研究概要

他汀類藥物可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的死亡率，但目前患者對他汀類藥物依從性仍不理想。本研究想要明確他汀使用劑量穩定的ASCVD患者中，他汀類藥物的依從性與死亡率之間的相關性。

本研究中他汀類藥物依從性的定義為藥物持有率（medication possession ratio，MPR）。依從性水準分為：MPR小於50%、50%-69%、70%-89%和≥90%。如果是二分類，依從被定義為MPR≥80%。

主要結果

患者特點及依從性

研究人員確定了487 812名ASCVD成人患者，在基線和隨訪期有他汀類藥物服用記錄。研究人員排除了基線期他汀藥物的新使用者（88 271[15%]），和基線至隨訪期間他汀類藥物劑量減少（27 093[6%]）或增加（25 433[5%]）的患者，剩下347 104名患者，該研究對這組人群進行了分析。

總的來說，在他汀使用劑量穩定的人群中，他汀類藥物的平均依從性（SD）為87.7%（17%）。表1按他汀類藥物依從性水準對患者進行分類，提供了各個水準患者的特徵。該隊列包括87 524例（25%）使用高強度他汀的患者、217 570例（63%）中等強度他汀的患者和42 010例（12%）低強度他汀的患者（表1）。

表1 不同依從性水準的患者特點

與接受低強度或高強度他汀類藥物的患者相比，接受中強度他汀類藥物的患者依從性水準略高。高依從性水準的患者LDL-C 比較低：MPR≥90%的患者LDL-C 為77.2 mg / dL， MPR < 50%患者LDL-C 為92.1 mg / dL。

表2顯示了與他汀類藥物依從性相關的獨立因素（MPR≥80%）。與男性相比，女性他汀類藥物的依從性更低。外周動脈疾病和腦血管疾病患者對他汀類藥物的依從性低於冠狀動脈疾病患者。

表2 他汀依從性的相關因素

與65-74歲的患者相比，更年輕和更老年的患者的依從性更低。有臨床共患病的患者，包括心力衰竭、糖尿病和高血壓，更有可能堅持用藥，就像正在住院的患者一樣依從性很高。他汀類藥物依從性水準與較低的收縮壓和舒張壓及較高的體重顯著相關。

住院情況

對他汀類藥物依從性水準較低的患者，因缺血性心臟病或卒中住院的發生率更高。MPR水準小於50%的患者中，有13.4%的患者因缺血性心臟病或缺血性卒中住院 (n=2653)；MPR 50%-69% : 13.1% (n = 4018)；MPR 70%-89%：11.5%（n = 8729）；MPR ≥ 90%：11.5% (n = 25 434) (P <0.001)。

相比之下，他汀MPR水準和消化道出血一年住院率之間沒有顯著相關性（MPR < 50%：住院患者人數156[0.79%]；MPR 50%-69%：232[0.76%]；MPR 70%-89%：557[0.73%]；MPR ≥ 90%：1630[0.74%]；P =0.45）。

同樣，MPR與肺炎一年住院率之間也沒有顯著相關性(MPR < 50%：0.32%；MPR 50%-69%：0.34%；MPR 70%-89%：0.25%；MPR≥90%：0.31%；P =0.45)。在對患者和相關因素進行調整後，他汀MPR與消化道出血和肺炎住院的相關性仍然不顯著。

死亡率

在平均2.9年的隨訪期內，共有85 930人死亡（24.8%）。在第一年有21 396人死亡（6.2%），與他汀依從性水準具有相關性（MPR < 50%：一年死亡率8.8%；MPR 50%-69%：7.5%；MPR 70%-89%：6.3%；MPR≥90%：5.7%；P <0.001）。

未經調整的生存分析顯示，與依從性最高的患者相比，依從性最低的患者（MPR < 50%）死亡率的風險比（HR）為1.36（95% CI，1.34-1.38）（表3）。調整對其他心臟藥物的依從性這一因素後，會減弱效應量，但並不會改變依從性水準和死亡率之間的劑量反應關係。

然而，進一步調整患者特徵等因素後，加強了他汀類藥物低依從性和死亡率之間的相關性（表3）。在隨訪期間，當LDL-C水準被作為分類變數納入進來後，效應量雖然有所減小但仍然具有統計學意義。

表3 依從性和死亡率之間的相關性

下圖顯示了他汀依從性水準與死亡率之間存在等級相關性（圖1）。服用高強度他汀的患者中，他汀低依從性和死亡率之間的等級相關性最大（表4）。按年齡、性別和種族劃分的亞組患者，依從性水準和死亡率之間的相關性也很明顯。低依從性和高死亡率之間的相關性在男性中比女性更明顯。相比依從性最高的患者，隨訪期間未服用他汀類藥物的患者，死亡率HR最大（1.46；95%CI，1.42-1.50）。

圖1. 他汀類藥物不同依從性水準的生存曲線

表4. 不同依從性水準患者的調整後死亡率HR

結論

本研究通過對ASCVD患者的樣本進行分析，發現他汀依從性較低的患者的死亡風險更高。女性、少數族裔、更年輕成人和更年老人群他汀依從性相對更低。本研究突出了找到方法提高依從性的重要性。

作者和其他專家評論

該研究挑選了超過34萬名患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，在不改變治療強度的情況下，持續服用他汀類藥物。

該研究的作者，史丹佛大學的Fatima Rodriguez博士認為，本隊列研究結果顯示，他汀類藥物治療的平均依從性約為87%（該比例在臨床上被認為很高），但在大約3年的時間裡，仍然顯示依從性與死亡率之間存在劑量—反應關係。

「我們很驚訝，即使在依從性水準很高的情況下，提高依從性的效應依然很強，仍然存在這種等級相關性。與中等或低強度他汀治療相比，服用高強度他汀的患者更為明顯。那些中度依從性的患者，依從性提高到最高之後，即一直堅持服用所有藥物，仍然有好處。」

混雜效應？

「然而，他汀類藥物依從性和死亡率之間的負相關並不出人意料。」美國北卡羅來納州杜克臨床研究所的Ann Marie Navar醫學博士在一篇同期述評中寫道。

這篇述評說：「這項研究的新穎之處在於，作者進行了全面的嘗試，試圖了解他汀類藥物與死亡率之間的關係，是由於藥物還是依從性本身造成的，依從性本身就是自我健康意識和健康行為改善的一個標誌物。」

事實上，即使提高安慰劑的依從性水準，也會改善心肌梗死結局和降低心血管死亡率。文獻指出，依從性水準低的患者可能同時存在不利於健康的行為，如吸煙，或心理狀況不佳。

作者Rodriguez說：「我們試圖解釋這樣一個事實，即堅持服藥的患者與不堅持服藥的患者本身是不同的。」死亡率分析調整了基線特徵，包括血壓，還有ACEI、受體阻滯劑和其他心血管藥物的依從性水準。它削弱了研究發現，但沒有改變結果，他汀類藥物依從性水準仍與生存率存在明顯的劑量反應關係。

警惕藥物低依從性

芝加哥西北大學醫學博士Neil J. Stone在接受採訪時表示，該分析證實了在其他研究的不同人群中觀察到的效應。

Stone觀察到，有證據表明，大約三分之二的醫生不知道他們的患者是否在服用醫生開具的處方藥物。「首先要做的就是發現低依從性，因為低依從性可能比你想像的更普遍，醫生可以通過提問的方式了解患者的藥物依從性水準，問過去30天裡你忘記了吃多少片葯，會比你吃藥了嗎，要好得多。」

他還說，長期以來，指南一直建議在患者開始他汀類藥物治療後進行血脂監測，以確保治療的依從性和有效性。

當依從性不好時，對患者和醫生來說，弄清楚具體原因是值得的，以了解是否可以通過讓患者服用其他種類他汀藥物來繼續治療。

隨著時間的推移，依從性也會減弱，這就需要對患者的用藥行為進行持續跟蹤。作者Rodriguez說，有時候，當患者已經服用了一段時間某種藥物，我們會在腦海中形成思維定勢，認為患者一直在堅持用藥，但是實際上可能沒有。

參考文章：1.Association of Statin Adherence With Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease.Fatima Rodriguez,MD,MPH, David J.Maron,MD,etal. JAMA Cardiology.February 13, 2019.

2.Greater Adherence to Statin Therapy,Even When Already High,Boosts Survival.Medscape. February 13, 2019.

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