肺癌新型藥物應用特點（附靶向、免疫藥物一覽表）—抗癌管家

抗癌管家提示：隨著現代醫學的發展，對腫瘤的治療除了傳統放療、化療以外，又出現了以小分子靶向藥物以及大分子單克隆抗體類藥物為代表的針對分子異常特徵的藥物——即靶向藥物，統稱為現代抗腫瘤藥物。此類藥物由於高效、低毒等特點，成為臨床增長最快的抗腫瘤藥物種類，並且歷經十幾年的發展已成為全球抗腫瘤藥物市場的主導品種。

本文以非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為例，結合《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》以及《NCCN Guidelines Version 1.2019：Non-Small Cell Lung Cancer》對現代抗腫瘤藥物臨床應用的特點進行一個簡要的概述。

一 、小分子靶向藥物

隨著肺癌相關致癌驅動基因的相繼確定，多項研究表明靶向治療藥物大大改善和延長了攜帶相應驅動基因的NSCLC患者的預後和生存。同時，這一系列的靶向藥物對NSCLC患者基因的分子亞型也同樣有著特定的要求，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。我國以及國際各個治療指南也對此類藥物的臨床使用提出了相應的指導原則和使用規範。

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基因分子分型

EGFR (表皮生長因子受體)基因突變:EGFR是一種受體酪氨酸激酶，通常存在於上皮表面細胞常常在多種人類惡性腫瘤中過度表達。EGFR 突變是 NSCLC 最常見的驅動基因,全球非小細胞肺癌患者大規模基因檢測結果顯示約10% -15%的NSCLC患者攜帶 EGFR 驅動基因突變，亞裔人群和我國的肺癌患者 EGFR 基因敏感突變陽性率達到 40%-50%。

ALK (間變性淋巴瘤激酶)基因重排: ALK是一種受體酪氨酸激酶，可以在NSCLC中發生重排，導致ALK激酶結構域的調節異常和異常的信號傳導。ALK 陽性在 NSCLC 中的發生率為 3%-7%，我國 EGFR 和 KRAS 均為野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的陽性率高達 30% ~ 42%。ALK最常見的融合伴侶是EML4(棘皮動物微管相關類蛋白4)，通過過表達或者突變激活促使肺癌發生和進展。

ROS1 (ROS原癌基因1)基因重排:ROS1是一種受體酪氨酸激酶，可在NSCLC中發生重排，導致通過ROS1激酶區域的失調和異常的信號傳導。NSCLC 患者中,1% -2% 出 現 6 號(6q22) 染色體重排突變，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。對於EGFR和ALK均為陰性的患者來說，ROS1融合出現的比例高達5%，常見的融合伴侶為CD74, SLC34A2, CCDC6, and FIG，多見於年輕，不吸煙或者輕度吸煙的肺腺癌患者。

BRAF (B-Raf原癌基因)點突變:BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是典型MAP/ERK信號通路的一部分，BRAF突變導致MAP/ERK信號通路不受調控。BRAF 突變 V600E 在 NSCLC 中約佔 1-2% ,常發生在15號外顯因子內。

KRAS (KRAS原癌基因)點突變:KRAS是一種具有固有GTPase活性的G蛋白，KRAS突變導致MAP/ERK信號通路不受調控。kras、基因在吸煙的非洲、亞洲的肺腺癌患者中突變率高達25%，並且，目前仍然沒有治療kras突變的NSCLC的有效靶向藥物。

MET是肝細胞生長因子（HGF）的受體：由原癌基因c-Met編碼，是一種酪氨酸激酶受體，主要分布於上皮或內皮起源細胞的細胞膜。MET信號通路在細胞遷移、凋亡、增殖和分化方面都發揮有重要作用，可促進腫瘤細胞形成更具侵略性的細胞表型以躲避機體免疫，增強腫瘤細胞的存活、浸潤和侵襲能力。MET的突變類型主要包括基因擴增突變以及外顯子跳躍突變等。

近年，隨著NGS測序技術的發展和成熟，多項研究都採用NGS對晚期NSCLC進行多基因檢測，NGS的標本可為組織或外周血遊離DNA。NGS的應用提高了臨床檢測效率，可更加精準的指導NSCLC的治療。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。同時，NGS 亦可用於發現未知基因，探索動態療效檢測、判斷預後及發現耐葯機制等。但目前，由於一些客觀原因如：成本高、檢測市場不規範、檢測效率和質量不能保證，中國市場仍無足夠靶向治療藥物等因素限制了NGS的大規模臨床應用。

目前市場上除了一些相應的醫院實驗室以外，還有一些獨立的醫學實驗室可以提供醫學檢驗服務，如果患者自行選擇這些獨立的醫學實驗室進行醫學檢驗時，一定要選擇通過CNAS(中國標準)或者CLIA(美國標準)認證的檢測機構，並且除了各國葯監局批準的檢測試劑盒可以作為診斷標準以外，其他所有檢測產品的檢測結果均隻供參考，不可代替臨床診斷。

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臨床藥物應用

EGFR抑製劑： EGFR-TKIS（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑） 屬於首個取得巨大突破的 NSCLC 靶向治療藥物。2005 年,第一個EGFR-TKIS藥物吉非替尼在中國上市，開啟了NSCLC靶向治療時代，截至目前為止前已批準上市的 EGFR-TKIS 共有三代:分別是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代阿法替尼、達克替尼、來那替尼;第三代奧希替尼、艾維替尼。

ALK/ROS1/MET抑製劑：克唑替尼作為以 ALK、c-Met 和 ROSI 為靶點的藥物，2011年批準在美國上市,2013 年 8 月國家食品藥品監督管理總局 (CFDA) 批準在中國上市。此類藥物多為多靶點藥物，可以阻斷多個信號通路對不同亞型的患者均可起緩解作用。

BRAF突變抑製劑：BRAF突變抑製劑最早應用於黑色素瘤治療，近年來的研究發現，肺癌患者中也存在BRAF突變，並且無論是BRAF突變抑製劑單獨使用，還是聯合其他下遊抑製劑（MEK）在BRAF V600E突變的NSCLC患者中均表現出顯著效果。

二 、分子單克隆抗體類葯

大分子單克隆抗體類葯又稱為腫瘤免疫治療藥物，通過活化免疫細胞或者阻斷信號通路達到殺傷腫瘤細胞的目的，目前NSCLC的免疫治療進展包括：1. 人源化抗體貝伐珠單抗，通過與人血管內皮生長因子（VEGF）結合併阻斷其生物活性，從而抑製腫瘤血管生成，阻止腫瘤的生長。2. PD-1/PD-L1抑製劑，是通過解除癌細胞對自身免疫系統的抑製，從而讓自身免疫系統殺傷癌細胞。

隨著現代抗腫瘤藥物的發展，各種各樣的抗腫瘤藥物也逐漸走上臨床，如何合理應用抗腫瘤藥物則變成了提高療效、降低不良反應發生率以及合理利用衛生資源的關鍵。一方面，我們要時刻謹記嚴格遵守藥品說明書中已註明的用法，國際權威學協會或組織發布的診療規範、指南，國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規範、指南；百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。另一方面，特殊情況下抗腫瘤藥物的使用應當遵循具有高級專業技術職稱的醫師的醫囑，充分遵循患者知情同意原則，並且應當做好用藥監測和跟蹤觀察。通過對抗腫瘤藥物應用的規範化，促進抗腫瘤藥物臨床應用的持續改進，讓廣大癌症患者享受到安全有效的療法。

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