每日最新頭條.有趣資訊

晚期肺癌患者為什麼要做EGFR基因突變檢測

原發性肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,是世界範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌(NSCLC)佔到原發性肺癌的85%,而且大部分確診時已屬晚期。

在肺癌診療指南《非小細胞肺癌靶向藥物治療相關基因檢測的規範建議》中明確指出「所有晚期的 NSCLC患者,在條件許可的情況下都應當進行腫瘤組織或脫落癌細胞的EGFR、ALK 突變檢測,以明確靶向藥物的敏感位點和可能存在的耐葯情況。」基因檢測真的有必要嗎? EGFR基因到底在肺癌發生中扮演著什麼作用呢?且聽我慢慢道來。

非小細胞肺癌的診療經過多年的發展,已經日益成熟,對於早期肺癌,多採用手術切除加上淋巴結清掃,一些身體較差、不能手術的可進行放療。對於中期肺癌(T3N1,T1-2N2),身體狀態尚佳、能耐受手術的,目前首選的治療方式仍是手術切除,加術後輔助化療。

如果發現不及時,確診時已經是晚期肺癌,傳統方法就是放化療,能選擇的有效治療手段已經不多,但隨著現代醫學的發展,基因在癌症的發展過程中扮演的重要作用漸漸浮現出來,特別是癌症驅動基因的發現,給晚期NSCLC患者提供的可選擇的有效治療手段也越來越多。

經常出現在影視劇中的一個形象是癌症晚期患者因為化療引起掉頭髮、經常戴口罩以及憔悴的面容,這是因為化療葯主要殺傷快速分裂的腫瘤細胞,但是化療藥物這個戰士比較傻,敵我不分,對於生長速度較快的正常細胞也具有殺傷作用,包括骨髓細胞(紅細胞、白細胞、血小板等)、皮膚細胞、毛囊細胞、胃腸黏膜細胞以及生殖細胞等。

這就是為什麼化療葯易導致感染(病人帶口罩)、貧血、出血傾向、皮疹、脫髮、噁心嘔吐、腹瀉等,甚至會有停經或不育等嚴重毒副作用。病人都上吐下瀉了面容能不憔悴嘛。那麼有沒有哪種藥物副作用小一點呢?對於病人自己來說,我不想上吐下瀉這麼痛苦,也不想看到愛我的人看到我痛苦地活著,我要體面。有!靶向治療藥物EGFR-TKI因其可靠的療效且毒性和不良反應輕,已成為廣受關注和最有前途的治療手段之一。

早在2009年, IPASS 的一個研究,主要研究終點為「無進展生存期PFS」(可理解為從用藥到死亡或轉移的這段時間),結果顯示,對於 EGFR基因敏感突變的 NSCLC 患者,一線應用吉非替尼(EGFR-TKI)的 PFS 為 9.8個月,而一線應用卡鉑聯合紫衫醇(化療)的患者是 6.4個月(HR=0.48,P<0.001),說明應用吉非替尼組的療效好於化療組。

吉非替尼組的客觀緩解率(ORR)也顯著提高,耐受性良好(更加體面),生命品質顯著改善!這是一個具有裡程碑意義的靶向治療研究,開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門。

但是並不是所有肺癌晚期的病人都能用這個葯的,想用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼這些EGFR 酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKI)的病人要先進行EGFR基因突變檢測,只有EGFR敏感位點突變的病人使用EGFR-TKI才能從中獲益,沒有突變的病人用了是沒有效的(此處應有捂臉表情)。那麼為什麼那麼好的葯會如此挑剔呢?下面我們從分子生物學層面來簡單了解一下EGFR這個基因。

EGFR是表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor)的簡稱,EGFR這個基因位於7號染色體的短臂1區。

其長度為188307 bp,可以編碼170KD的跨膜蛋白,EGFR(也稱為ErbB1或HER1)是跨膜受體酪氨酸激酶ErbB家族的一部分,其蛋白參與調節增殖和凋亡的信號轉導途徑。EGFR作為單體而存在,在EGFR的特異性配體(例如調節蛋白和表皮生長因子(TGF-α))作用下,而發生二聚化,從而轉變為活性狀態,允許磷酸從三磷酸腺苷(ATP)轉移至細胞內酪氨酸激酶域的肽段上,隨後激活下遊的增殖和抗細胞凋亡靶點。

當EGFR蛋白的酪氨酸激酶域(18-24號外顯子)發生突變時,比如18號外顯子點突變G719X(3%)、21號外顯子點突變L858R(40%)、L861Q(2%)及19號外顯子缺失(45%)均導致蛋白質激酶域構象發生改變。

此時,激酶平衡轉向活化狀態,突變的EGFR增強其同源二聚化和與野生型(WT)EGFR的結合,無需胞外的表皮生長因子(TGF-α)的作用就可持續激活下遊的增殖和抗細胞凋亡靶點,導致細胞無序地增殖。發揮著「驅動基因」的作用。

有道是:上帝關上了一扇門,必然會為你打開另一扇窗。當你是因為EGFR「驅動」了癌症的發生,那麼突變的EGFR對ATP的親和力降低並且對EGFR TKI的親和力增強,競爭性小分子藥物—酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKI),如吉非替尼(Gefitinib,也稱為易瑞沙/Iressa,)和厄洛替尼(Erlotinib,也稱為特羅凱/Tarceva,)等,就可以用於抑製EGFR胞內區酪氨酸激酶活性,驅動基因被抑製,就相當於關掉了癌症的引擎、控制住了癌症的進展。說到這裡,就可以回答上面的問題了,基因檢測的目的就是要篩查癌症的原因,如果原因找到了,就可以對症下藥了。

再來說EGFR,多項研究結果證實,一線接受 EGFR-TKI治療的 EGFR 基因敏感突變的 NSCLC 患者,通常會在 9~10 個月後出現疾病進展,提示出現繼發性EGFR-TKI 耐葯。耐葯的機制比較複雜,但耐葯的原因中EGFR T790M位點突變佔到60%,出現耐葯後指南推薦使用奧希替尼(AZD9291)。

以晚期肺癌患者不但在EGFR-TKI靶向藥物用藥前需要進行EGFR基因突變檢測,在用藥過程中耐葯之前也要進行檢測,及時換藥,方能對症下藥。

肺癌臨床招募文章來源於微信公眾號:ai幫幫


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團