非小細胞肺癌中的ROS1基因重排

公開日: 2018-09-05

受體酪氨酸激酶（RTK）是多種生長因子、細胞因子和激素的高親和力細胞表面受體和胞內受體偶聯的酪氨酸蛋白激酶總和。

作為肺癌驅動基因之一，表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶突變體的發現開啟了非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療之門。近年，針對間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的非小細胞肺癌靶向治療再次為肺癌驅動基因研究錦上添花，而越來越多的肺癌相關驅動基因的發現（如ROS1、RET、KRAS、HER2、BRAF、PI3KCA、MEK1/2、MET等），為非小細胞肺癌個體化治療繪製了藍圖。

研究顯示，包括非小細胞肺癌（NSCLC）在內的許多惡性腫瘤存在ROS1受體酪氨酸激酶基因重排。ROS1基因重排作為一種新發現的NSCLC亞型，其發生率約佔NSCLC的1%-2%。ROS1基因重排陽性與ALK重排陽性的NSCLC患者具有相似性的臨床特徵，即為年輕、從不吸煙且為高惡性度趨勢的肺腺癌患者。

哈佛大學麻省總醫院的Bergethon等分析了18例ROS1陽性患者的臨床資料。結果顯示，非小細胞肺癌中ROS1陽性患者與ALK陽性患者的臨床特徵有著明顯重疊性，ROS1陽性患者同樣患病年齡年輕化（平均年齡49.8歲），多為從未吸煙的晚期（臨床IV期）肺腺癌患者，而且亞洲患者佔多數。此外，ROS1重排陽性的腫瘤多為低分化非典型性浸潤癌。儘管在案治療的浸潤性非小細胞肺癌患者總生存率（OS）在ROS1重排陽性（663天）和陰性患者（607天）之間未見差別，但統計結果顯示，ROS1重排陰性患者的預後較好。

最近的氨基酸序列分析顯示，在酪氨酸激酶區ROS1與ALK有49%的同源性，因為ALK酪氨酸激酶小分子抑製劑克唑替尼（crizotinib）的作用靶點在ALK激酶催化區的ATP結合位點，ROS1激酶催化區的ATP結合位點與ALK激酶催化區的ATP結合位點二者同源性高達77%，因此ALK酪氨酸激酶小分子抑製劑克唑替尼(Crizotinib、Crizonix、賽可瑞、Xalkori)在治療ROS1發生融合變異的非小細胞肺癌中具有明顯療效。

Bergethon等最先成功報導ALK激酶抑製劑克唑替尼治療ROS1重排變異單病例非小細胞肺癌患者。患者為31歲年輕男性，從不吸煙，屬腺癌亞型，未見EGFR突變和ALK重排。對厄洛替尼(Erlotinib、Erlonat、特羅凱、Tarceva)治療無效，且逐步惡化。經額外基因檢測為ROS1重排陽性，並開始克唑替尼標準治療（劑量為250 mg，每日兩次）。不到1周，患者臨床癥狀明顯改善，2周後缺氧消失，8周時CT掃描肺部腫瘤病灶幾乎完全消失。患者繼續用藥6個月無複發跡象。

在此基礎上，同一研究組報導了克唑替尼治療ROS1基因重排較大樣本的Ⅰ期臨床試驗，包括31例ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者。在治療8周和16周時患者的疾病控制率分別達到76%和60%。治療總緩解率為56%，包括2例完全緩解，12例部分緩解和8例疾病穩定。6個月無進展生存率達到71%。這表明，克唑替尼對ROS1重排陽性非小細胞肺癌患者有明顯治療效果。同樣結果見於另外2例報導，在患者對EGFR-TKI一線治療無效的基礎上，篩查到ROS1重排變異，結果患者對克唑替尼治療8周後出現奇效，其中1例患者證明存在有SDC4-ROS1基因重排。克唑替尼對ROS1重排陽性腫瘤患者的臨床療效尚需更大樣本研究證實。

醫伴旅：尋找優質醫療資源，伴您走上康復之旅