▎葯明康德/報導
1. 無進展生存近3年！羅氏重磅肺癌新葯有望成治療標準
日前，羅氏集團（Roche Group）成員基因泰克（Genentech）宣布了3期研究ALEX的更新數據。研究顯示，在間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的轉移性（晚期）非小細胞肺癌（NSCLC）患者中隨訪兩年後，Alecensa（alectinib）作為初始治療與標準療法相比顯著降低了疾病進展或死亡風險。
據估計，2018年將有超過23萬名美國人被診斷為肺癌，其中NSCLC佔85%，約有5%的NSCLC患者為ALK陽性。這些患者急需一款有針對性的治療來緩解疾病。
Alecensa是一款通過抑製ALK磷酸化來抑製其信號激活的藥物，它能夠抑製多種突變ALK，包括對標準療法克唑替尼產生抗性的突變。此外，Alecensa能夠穿過血腦屏障，對腦轉移的癌細胞也有顯著的殺傷作用。
此次公布的ALEX是一項隨機、多中心、開放標籤的3期研究，評估了Alecensa與標準療法相比，治療ALK陽性的初治NSCLC患者的療效和安全性。這些患者按1:1的比例隨機接受Alecensa或標準治療。其主要終點是由研究者評估的無進展生存期（PFS）。次要終點包括獨立評估委員會（IRC）評估的PFS、中樞神經系統（CNS）進展時間、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）等。
結果顯示，在基線時無CNS轉移的患者中，Alecensa組的中位PFS為34.8個月（95％CI: 22.4-NE），而標準療法組為14.7個月（95％CI: 10.8-20.3）（HR=0.47, 95％CI: 0.32-0.71）；在基線時有CNS轉移的患者中，Alecensa組的中位PFS為27.7個月（95％CI: 9.2-NE），而標準療法組為7.4個月（95％CI: 6.6-9.6）（HR=0.35, 95％CI: 0.22-0.56）；Alecensa組的DOR為33.3個月（95％CI: 31.3-NE），而標準療法組為11.1個月（95％CI: 7.5-13.0），這些結果顯示了Alecensa作為ALK陽性NSCLC患者的初始治療比標準療法有顯著優勢。
2. Loxo公布抗癌新星最新臨床數據
Loxo Oncology近日宣布將在6月初召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布其潛力新葯LOXO-292的1期臨床試驗的中期數據。這一題為「A Phase 1 Study of LOXO-292, A Potent and Highly Selective RET Inhibitor, in Patients with RET-Altered Cancers」的摘要還被評選為「ASCO最佳項目」（Best of ASCO）。
RET基因融合通常出現在約2％的非小細胞肺癌（NSCLC）、10-20％的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）其它癌症中。RET點突變則佔甲狀腺髓樣癌（MTC）的60％。由RET基因融合和RET基因突變導致的癌症主要依賴這種單一激活的激酶，來幫助它們增殖和存活。這種依賴性通常被稱為「致癌基因成癮」（oncogene addiction），讓這類腫瘤對靶向RET的小分子抑製劑高度敏感。
LOXO-292就是一種口服高效選擇性在研新葯，可以靶向RET基因突變的腫瘤。它能抑製天然RET信號和預期的獲得性抗性機制。
此次發布的1期數據摘要顯示，接受LOXO-292治療的可評估患者的總體緩解率（ORR）為69%。其中NSCLC患者的ORR為65%，包括3名已發生腦轉移的患者；乳頭狀甲狀腺癌患者的ORR為83%。MTC患者中有79%的腫瘤縮小在9-45%。這表明，LOXO-292具有良好的耐受性，並且在具有RET改變的癌症患者中具有顯著的抗腫瘤活性，包括對之前的多激酶抑製劑（MKI）具有抗性和發生腦轉移的患者。
3. 顯著延長生存期，羅氏一線肺癌療法公布最新結果
近日，羅氏集團（Roche Group）旗下基因泰克（Genentech）宣布了3期臨床試驗IMpower150的積極結果。該研究評估了Tecentriq（atezolizumab）組合療法作為一線治療，在未接受過化療的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。
據估計，2018年將有超過23萬名美國人被診斷為肺癌，其中NSCLC佔85%。這些患者的預後情況不容樂觀，急需新的有效治療來緩解疾病，延長生命。
Tecentriq是一款抗PD-L1單抗，可以與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的作用，從而重新激活T細胞，擊殺癌細胞。它目前已在美國獲批治療尿路上皮癌和NSCLC。Tecentriq加阿伐斯汀（Avastin）的治療方案可能增強免疫系統對付廣泛癌症的潛力，包括一線治療晚期NSCLC。阿伐斯汀除了其確定的抗血管生成作用外，還可以通過抑製VEGF相關的免疫抑製，促進T細胞腫瘤浸潤，並激活針對腫瘤抗原的T細胞應答，從而進一步增強Tecentriq的效果。
IMpower150是一項多中心，開放標籤，隨機，對照的3期臨床研究，評估了Tecentriq聯合阿伐斯汀和化療（卡鉑和紫杉醇）治療IV期或複發轉移性非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。該試驗募集了1202位未接受過化療的晚期患者，其中ALK和EGFR突變的患者被排除在主要意向治療（ITT）分析之外。患者隨機按1：1：1接受Tecentriq加卡鉑和紫杉醇（A組），或Tecentriq和阿伐斯汀加卡鉑和紫杉醇（B組），或阿伐斯汀加卡鉑和紫杉醇（C組，對照組）。共同主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），由研究人員使用實體瘤療效評價標準1.1版（RECISTv1.1）確定。IMpower150中的共同主要OS終點在所有沒有EGFR或ALK基因突變（意向治療野生型）的隨機人群中進行評估。關鍵次要終點包括研究者評估的PFS，OS，和ITT人群以及EGFR和ALK突變亞組的安全性。該研究根據研究方案達到了OS和PFS的共同主要終點。
該中期分析顯示，在意向治療野生型（ITT-WT）患者中，B組與C組相比顯著延長了總生存期（中位總生存期=19.2 vs. 14.7個月; HR=0.78, 95％CI: 0.64-0.96; p=0.016）。該組合療法在所有預先確定的探索性生物標誌物亞組分析中，都觀察到了OS優勢，包括已接受適當靶向療法的EGFR和ALK突變陽性患者，以及具有不同水準PD-L1表達或PD-L1陰性患者。使用Tecentriq組合療法的肝轉移患者也具有生存優勢。此外，組合療法的安全性與單獨療法一致，沒有發現新的安全性問題。
4. 治療血液癌症，創新化療方案獲FDA最終批準
日前，Eagle Pharmaceuticals宣布其稀釋即用的（ready-to-dilute，RTD）鹽酸苯達莫司汀（bendamustine hydrochloride）溶液獲得了美國FDA的最終批準，用於治療慢性淋巴性白血病（CLL）和惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。該注射液無需重新溶解，可在30或60分鐘內以500毫升混合溶液形式給葯。
CLL是一種起源於骨髓中淋巴乾細胞的慢性白血病，大多數CLL阻止了一種特殊的白細胞——B細胞的正常發育。這些部分成熟的細胞比正常白細胞壽命更長，可在骨髓和血液中長時間累積。隨著數量增加，它們會妨礙正常的紅細胞、所有類型白細胞和血小板的發育。NHL是一種在中國較為常見的惡性腫瘤，由淋巴系統中成熟細胞的異常繁殖引起。這些異常的細胞不會正常凋亡，也不能保護身體免受感染，隨著細胞堆積常常形成腫瘤。這些異常細胞可以通過淋巴系統進入身體的任何部位，NHL往往在身體的多個部分發現。
鹽酸苯達莫司汀是一種烷化劑，具有抗腫瘤和殺死癌細胞的作用。2008年3月20日，FDA批準了靜脈注射鹽酸苯達莫司汀用於治療CLL患者。2008年10月31日，美國FDA批準了該藥物治療惰性B細胞NHL，這些患者在六個月內使用利妥昔單抗或含利妥昔單抗的治療方案後疾病有進展。
Eagle首席執行官Scott Tarriff先生說：「此項批準擴大了我們的苯達莫司汀產品供應範圍，與現有的BENDEKA藥物形成互補。我們公司獨特的定位為具有成本意識的市場提供了價值。我們打算與內部的銷售團隊一起推出這款稀釋即用產品。」
5. ASCO摘要精選
Loxo閃耀全場，精準療法獲69%總體緩解率
由Loxo Oncology帶來的LOXO-292是一類選擇性的RET抑製劑，在臨床前試驗中能有效地抑製RET基因的融合與突變。一項全球1期臨床試驗顯示，在帶有RET基因的異常的晚期實體瘤患者中，LOXO-292帶來的總體緩解率（ORR）達到了69%。
治療肺癌，德國默克兩款新葯取得優異成果
德國默克（Merck KGaA）的兩款新葯受到關注。第一款是c-Met受體酪氨酸激酶抑製劑tepotinib。針對帶有MET基因14號外顯子缺失突變的非小細胞肺癌患者，tepotinib取得了60%的確定部分緩解（cPR），病情穩定比例也達到了20%。另一款是雙功能性免疫療法M7824，能同時靶向PD-L1通路和TGF-?通路，該葯在非小細胞肺癌患者群體中效果良好，PD-L1陽性患者群體（PD-L1不小於1%）的總體緩解率（ORR）達到了40.7%。在PD-L1高表達的群體（PD-L1不小於80%）中，M7824的ORR更是高達71.4%！
新型PD-1抗體出爐，組合療法可提高效果達2.4倍
一支歐洲的科研團隊篩選出了一類全新的PD-1單抗，它所識別的PD-1表位在PD-1/PD-L1結合部位的另一側。單葯治療表明，這類新型抗體與pembrolizumab與nivolumab有類似的抑製效果。更重要的是，在小鼠模型中，聯合使用這兩類PD-1抗體能起到良好的協同作用，腫瘤控制能力相較單葯治療提高了2.4倍。
拜耳抗癌藥有望成為罕見腫瘤全新一線療法
硬纖維瘤（desmoid tumor）是類罕見的腫瘤，目前缺乏標準療法。由拜耳（Bayer）帶來的口服VEGFR2/PDGFRB/RAF抑製劑sorafenib有望改善這種狀況。在一項3期研究中，sorafenib治療組有87%的患者取得了一年的無進展生存期，對照組僅有43%。此外，對照組的中位無進展生存期為9.4個月，而治療組尚未達到。
針對尿路上皮癌，楊森小分子葯顯神通
大約有10%-20%的轉移性尿路上皮癌帶有FGFR的變異，免疫檢查點抑製劑對其治療效果並不佳。由楊森帶來的erdafitinib是一款FGFR抑製劑，在一項包括96名患者的2期臨床研究中，其確認的總體緩解率（ORR）為42%，而疾病控制率為80%。在之前接受過免疫檢查點抑製劑治療的患者中，確認的總體緩解率高達70%。
4年生存率90%，新型化療創歷史最高紀錄
T細胞急性淋巴性白血病和T細胞淋巴瘤是兩類常見的兒童血液癌症。一項3期臨床試驗顯示，在標準化療上添加nelarabine，可以降低兒童患者的複發風險。接受這種治療的患者有90.2%存活了至少4年，而且有84.3%的患者沒有癌症癥狀。在有中度至高度複發風險的患者人群裡，化療加nelarabine組的患者4年無病的比例為88.9%，而隻接受化療的患者組裡，這一數字為83.3%。
HER2陽性乳腺癌靶向治療並非多多益善？
一項大型3期臨床試驗表明，針對HER2陽性的早期乳腺癌，Herceptin的治療並非多多益善。針對4088名女性進行的中位數為5年的隨訪顯示，接受6個月治療的患者與接受12個月的相比，在4年時無乳腺癌的概率為89.4%和89.8%。但由於心臟問題退出治療的比例分別為4%和 8%。結果顯示，在此類癌症治療上短期治療同樣有效，而且副作用更小。
3倍PFS！頭頸癌新葯3期療效顯著
Nimotuzumab是一款EGFR抑製劑，有望用於頭頸癌的治療。近日一項3期試驗中，536名患者按1：1隨機分配，一組接受放療和順鉑的治療（CRT組），另一組則額外接受nimotuzumab（NCRT組）。NCRT組的中位無進展生存期（PFS）為60.3個月，而CRT組僅為21個月。取得兩年PFS的患者比例在NCRT組裡也更高。因此，添加nimotuzumab的組合療法有望成為局部晚期鱗狀頭頸癌的新療法。
三陰性乳腺癌有望迎來創新一線療法
阿斯利康的創新AKT抑製劑AZD5363有望作為一線療法治療三陰性乳腺癌。在一項2期臨床試驗中，140名初治的轉移性三陰性乳腺癌患者被分為兩組，在化療（紫杉醇）治療上分別加上AZD5363或者安慰劑。額外接受AZD5363治療的患者其中位無進展生存期為5.9個月，高於對照組的4.2個月。治療組的中位生存期（OS）為19.1個月，高於對照組的12.6個月。結果顯示該藥物可顯著延長三陰性乳腺癌患者的PFS和OS。
信達生物PD-1單抗有望治療淋巴瘤
經典霍奇金淋巴瘤的一個特徵在於PD-1配體的過量表達，因此針對PD-1/PD-L1通路的抑製劑有望對其進行治療。在一項大規模的中國臨床試驗中，研究人員們招募了罹患複發性/難治性經典霍奇金淋巴瘤的患者，他們過去至少接受了2次或以上的系統治療。研究取得了非常好的成果——其總體緩解率為74.0%，完全緩解率為24.0%，達到了主要研究終點。這款新葯也有望成為複發性/難治性經典霍奇金淋巴瘤患者的治療新希望。
參考資料
[1]Genentech』s Alecensa Beats Out Pfizer』s Xalkori in Late-Stage Lung Cancer Trial
[2]Loxo Oncology Stocks Jump After Positive Data Released at ASCO Preview
[3]Phase III IMpower150 Study Showed Genentech』s TECENTRIQ and Avastin Plus Carboplatin and Paclitaxel Helped People With a Specific Type of Metastatic Lung Cancer Live Significantly Longer Compared to Avastin Plus Carboplatin and Paclitaxel
[4]Eagle Pharmaceuticals, Inc. Granted Final FDA Approval for Bendamustine Hydrochloride Ready-to-Dilute Solution in a 500ml Admixture
[5]Meeting Abstracts – ASCO 2018
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