還原一個真實的肺癌第三代靶向葯—奧希替尼

隨著非小細胞肺癌進入精準醫療時代，根據患者的分子特徵選擇對應靶向藥物治療不再是什麼高深莫測的治療方法。特別是在晚期非小細胞肺癌的治療中，靶向葯如主角一般存在。

EGFR是非小細胞肺癌患者最常見的基因突變，相應的靶向藥物EGFR-TKI也已上市多年。根據一些約定俗成的說法，EGFR-TKI目前分為三代：

第一代為吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；

第二代有阿法替尼、Dacomitinib；

第三代，目前僅有一款奧希替尼上市。

通常情況下，晚期非小細胞肺癌患者經基因檢測確認EGFR突變後會先採用第一代EGFR-TKI治療。但遺憾的是，幾乎所有服用EGFR-TKI的患者到最後都會耐葯，而導致耐葯最重要的原因就是T790M突變。因此，克服T790M突變導致的耐葯就是新一代EGFR-TKI的使命，奧希替尼的就是其中的佼佼者。

奧希替尼簡介

奧希替尼由阿斯利康公司研發，研發階段代號為AZD9291，國內患者也更習慣用「9291」來稱呼。這裡插一些題外話。「泰瑞沙」、「奧希替尼」、「AZD9291」這些名字可不是同一個藥品的別名那麼簡單，分別有不同的含義。

「AZD9291」是一種藥物分子的研發代號，多見於臨床試驗。同一家公司的藥物研發代號具有一定辨識度，比如阿斯利康研發的另一款可能對腦轉移起作用的EGFR-TKI代號為AZD3759。「奧希替尼」是對一種藥物分子的正式命名。正式的中文名稱是由藥品的擁有者確定，用作此類藥物的指代，見於各種正式檔案。

「甲磺酸奧希替尼」是藥物的通用名稱，指一款藥物的具體成分。「泰瑞沙」是由阿斯利康公司生產的奧希替尼的商品名稱。國際通用做法是當原研廠家的藥品專利到期後，其他廠家可生產其仿製葯。不同廠家生產的奧希替尼就會有不用的商品名，這不算是山寨或者仿冒，而仿製葯使用「泰瑞沙」的商品名才算是仿冒。

言歸正傳。EGFR-TKI的耐葯問題由來已久，克服耐葯是使用EGFR靶向葯患者的急切需求。因此，當臨床試驗證明奧希替尼能克服T790M導致的耐葯時，藥品監管機構也會在審批流程上為奧希替尼開綠燈。

2015年11月，經FDA加速批準上市，奧希替尼成為國際上首個獲批上市用於經EGFR-TKI治療失敗後病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向葯（其實，時間上最早上市的是一款韓國葯企研發的第三代EGFR-TKI名為Olmutinib，在奧希替尼上市前幾天，在韓國本土獲批）。

2017年3月，國家食品藥品監管總局批準奧希替尼的進口申請，距全球首次批準時間僅相隔1年零4個月。奧希替尼在我國上市的審批環節僅用時7個月，從側面體現了患者需求的迫切性。但奧希替尼的療效究竟是怎樣呢？

臨床試驗結果

有效性和安全性的證據來自兩項3期臨床試驗，分別名為AURA 3和FLAURA。

AURA 3

AURA3是一項3期臨床研究，在400多名經EGFR-TKI治療、攜帶EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者中，對比奧希替尼與含鉑雙葯化療方案的有效性和安全性。換句話說就是要回答患者使用第一代EGFR-TKI耐葯後，用化療還是用奧希替尼的問題。

結果顯示，與化療相比，奧希替尼組患者的中位無進展生存（mPFS）更長（10.1 vs 4.4個月）、客觀緩解率（ORR）更好（71% vs 31%）、中位緩解持續時間更長（9.7 vs 4.1個月）。

在安全性方面，奧希替尼組最常見的不良反應為腹瀉（29%）和皮疹（28%）；化療組最常見為噁心（47%）及食慾減退（32%）。因此，答案是第一代EGFR-TKI耐葯後使用奧希替尼比化療更好。

FLAURA

FLAURA是奧希替尼另一項3期臨床研究，納入來自30個國家的556名既往未接受過任何治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性的NSCLC患者，評價奧希替尼或者標準治療（厄洛替尼、吉非替尼）的有效性和安全性。該研究則是要回答EGFR突變的患者先用奧希替尼還是第一代EGFR-TKI的問題。

結果顯示，與第一代EGFR-TKI相比，奧希替尼組mPFS更長（18.9 vs 10.2個月），刷新了既往所有一線治療的記錄，使疾病進展或死亡風險顯著降低 54%，並對腦轉移的患者有效。奧希替尼組ORR高達80%，在治療後 1 年，奧希替尼組仍有64% 的患者持續有效。

該研究給出的答案是直接用奧希替尼可能比第一代EGFR-TKI更好。這些數據充分地說明了奧希替尼的有效性。同時，也給了擁有者定價的底氣。

高不可攀的價格

泰瑞沙在國內的售價每盒超過5萬人民幣，月治療費用超過5萬，比在《我不是葯神》出名的格列衛價格不知道高到哪裡（格列衛月治療費用2萬多）。

因此，縱使奧希替尼破紀錄得僅歷時7個月就在中國獲批上市，中國患者也未必用的起。有患者直言不打算換用奧希替尼，「畢竟癌症患者的家庭也要維持生活」為了應對這種局面，阿斯利康公司同步開展了患者援助項目，由中華慈善總會負責執行。

對於符合泰瑞沙慈善援助項目醫學標準的中國大陸的非小細胞肺癌患者：城鄉低保患者，可以免費獲得藥品援助直至疾病進展；非低保且符合條件的患者，需要先全額自費連續服藥滿4個月後，經審批後第一期最多可以獲得8個月的藥品援助。

前者自然不多說，僧多粥少，聊勝於無。而後者，也得先買4個月的奧希替尼（約20萬），才又機會獲得後續8個月的贈葯。5萬也好、20萬也好，吃不起的終歸吃不起。

怎麼辦？

首先，印度仿製葯不完全等同於原研奧希替尼。印度因其特有的藥品專利制度，而成為仿製葯大國，但仿製葯最重要的不在於那些專利糾紛，而是能不能實現原研藥物的療效。說到底沒有誰能保證印度的每一款仿製葯都和原研藥物一樣有效。

其次，據悉目前印度並無奧希替尼的仿製葯。所謂的奧希替尼仿製葯其實是孟加拉葯企Beacon生產的。這裡並無詆毀之意，但誰又能知道自己千辛萬苦託人從孟加拉帶回來的仿製葯有效呢？這也不行，那也不行，要怎樣才行？

也許醫學指南中的建議可能會解決這種困境，那就是參加臨床試驗。這的確是無奈之選，但卻是由獨立、客觀的醫生組織推薦的、可能會讓患者獲益的無奈之選。這種獲益至少可以體現在新葯的可及性和藥費全免兩方面。

無論是進口葯進入中國需要進行的臨床試驗、還是國內企業研發的同類前沿新葯進行的臨床試驗，患者終歸是提前數年接觸到了新葯治療。

另一方面，因為需要讓患者的潛在風險和獲益對等，參加臨床試驗的患者接受治療的藥費是全免的。而參加3期臨床試驗的患者，即使因為隨機化未能接受試驗性新葯治療，也是免費接受現有標準治療。這來去之間，患者的獲益是可見的。當然，這不是本文介紹的重點，我們會在其他文章中介紹更多細節。最後回歸主題。

奧希替尼的療效的確突出，被稱為「神葯」並不算過分，但高昂的價格讓人望而卻步。對於普通家庭的患者，面臨這種「要命還是要錢」的困境，考慮參加臨床試驗未必不是一條理想的出路。

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