登頂國際舞台！中山大學研究打破鉑耐葯複發卵巢癌治療瓶頸

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關注女性健康 關注卵巢癌

格林威治時間2018年8月3日，由中山大學附屬腫瘤醫院黃欣、藍春燕教授開展的「阿帕替尼聯合口服依託泊苷治療鉑耐葯複發卵巢癌的單臂、開放標籤II期研究」在線全文發表於國際權威期刊《柳葉刀·腫瘤》雜誌（The Lancet Oncology，最新影響因子：36.418分），這是我國卵巢癌臨床研究首次刊發在The Lancet Oncology雜誌，引起學術界的廣泛關注及討論。

卵巢癌是女性生殖系統惡性程度較高的常見腫瘤，其死亡率居婦科腫瘤的首位，對女性患者的生命造成嚴重威脅。2015年，我國約有52100例新發病例，約有22500名患者因此死亡。

晚期卵巢癌的標準治療方式主要包括卵巢癌全面分期術/腫瘤細胞減滅術，以及術後以鉑為基礎的一線化療。

然而，卵巢癌起病隱匿，多數患者就診時已進展至晚期，即使在接受手術及一線化療後，仍有約70%的卵巢癌患者會出現鉑耐葯複發。

20多年來，隨著外科手術技能的提升和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預後得到了明顯的改善，但晚期患者的生存率仍不到30%，超過70%的晚期患者在完成了標準治療後最終出現疾病複發，複發患者預後差，生存期短，鉑耐葯卵巢癌患者的治療方案有限，可試用的化療藥物包括脂質體阿黴素、吉西他濱、拓撲替康、依託泊苷、多西他賽等，但這些單葯化療方案的客觀有效率大約只有10%～30%，中位無進展生存僅為3～4個月。

鑒於鉑耐葯複發卵巢癌的治療療效欠佳，亟待新型更有效治療手段的出現。

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研究背景與目的

既往研究顯示，抗血管生成藥物聯合化療可改善鉑耐葯複發卵巢癌患者預後。

阿帕替尼是中國自主研發的口服小分子抗血管生成靶向藥物，自2014年上市以來，在胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種實體瘤領域的研究取得矚目成績。

近年來，研究發現，阿帕替尼與細胞毒藥物聯用可發揮協同作用，且不會產生毒性疊加，為阿帕替尼與依託泊苷的聯用奠定了基礎。

因此，研究者在評估了阿帕替尼及口服依託泊苷（VP16）聯合用藥的療效、安全性及便捷性的基礎上，開展了這項阿帕替尼與口服VP16聯合用藥治療鉑耐葯卵巢癌有效性和安全性的單臂、開放標籤II期臨床研究。

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研究對象納入標準

組織病理學證實為上皮性卵巢癌，18至70歲，鉑耐葯或鉑難治性複發，要求既往至少接受一線含鉑方案化療，東部腫瘤協作組織體力狀況（ECOG）評分為0～2分，具有可測量病灶。

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研究終點

主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）及安全性。

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給藥方案

阿帕替尼500mg，qd，在此基礎上聯合VP16 50mg，d1-d14，每21天為1個療程，口服VP16最多給葯6個療程，此後阿帕替尼單葯維持治療，直至疾病進展、患者退出或毒性不可耐受。

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研究結果

2016年8月10日至2017年11月9日，共入組35例患者。

至數據截止日期（2017年12月31日），35例患者中有20例（57.1%）終止研究，15例（42.9%）患者仍在接受治療。

意向性治療分配（ITT）人群分析ORR為54.3%（95%CI，36.6-71.2），DCR為85.7%（95%CI，69.7-95.2），PFS為8.1個月（95%CI，2.8-13.4）；按完成方案分配（PP）人群分析ORR為61.3%，DCR為96.8%。

最常見的3或4級不良事件包括中性粒細胞減少（41.2%）、疲勞（32.4%）、貧血（29.4%）及粘膜炎（23.5%）。

未見與治療相關的死亡事件，所有不良事件均可控。

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研究啟示

本研究首次採用阿帕替尼聯合口服VP16治療鉑耐葯複發卵巢癌，雙口服藥聯合方案的ORR達54.3%，效果顯著高於既往化療及靶向藥物。

在PFS方面，阿帕替尼聯合口服VP16亦明顯優於既往單葯化療結果（8.1個月對3.4個月）。阿帕替尼與口服VP16聯合用藥的安全性可接受，多數毒副反應為輕至中度，非血液學毒性發生率與既往阿帕替尼單葯安全性數據相一致。

此外，阿帕替尼與VP16均為口服用藥，對接受門診治療的卵巢癌患者而言更為便捷。

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總結

本研究初步證實了阿帕替尼聯合口服VP16治療鉑耐葯複發卵巢癌的良好療效及安全性，未來，仍需要繼續開展更大規模的多中心III期研究以夯實阿帕替尼聯合口服VP16給鉑耐葯複發卵巢癌患者帶來的生存獲益。

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