最新卵巢癌研究成果登錄《柳葉刀》 中位無進展生存期翻倍

正在工作中的黃欣、藍春燕研究團隊。

近日，中山大學腫瘤防治中心黃欣、藍春燕教授團隊的最新卵巢癌研究成果在國際醫學界頂級腫瘤學雜誌《Lancet Oncology》（《柳葉刀·腫瘤》）在線發表——口服國產靶向藥物聯合口服化療藥物控制晚期複發卵巢癌的治療方案效果優於傳統化療方案。

這是中國內地婦科腫瘤醫生所主導的臨床研究成果首次在該雜誌發表，這一成果給晚期鉑耐葯的複發卵巢癌病人帶來了極大的獲益：動輒兩三萬元一療程的自費化療葯可以用醫保國產葯代替了，每個月的費用降低到數千元；全口服的治療方案讓晚期病人可以居家養病，大大提高了生活品質；大部分入組試驗患者用藥以後病情得到控制的時間從傳統方案的3個多月延長到8.1個月。

現狀：治晚期卵巢癌 因耐葯而無葯可醫

據該團隊帶頭人黃欣教授介紹，卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率一直高居婦科惡性腫瘤首位。2015年，中國約有52100例新發病例，約有22500名患者因此死亡。超過70%的患者在就診時已為疾病晚期。

儘管20年多來，隨著外科手術技能的提升，以及紫杉醇類、鉑類和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預後得到了明顯改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了標準治療後仍會複發，並且大部分患者在多次複發後最終進展成對於最重要的化療藥物——鉑類耐葯。患者產生鉑耐葯後，治療方案的選擇非常有限，可用的幾種化療藥物均僅對10%~30%的患者有效，其中位無進展生存期（PFS，也就是用藥後能維持腫瘤不再發展變大）僅為3~4個月，治療效果極差。因此，鉑耐葯卵巢癌的治療是當下的研究熱點和難點，臨床上為鉑耐葯患者尋找新的有效藥物尤為迫切。

突破：相中國產新葯 大膽「聯合」使用

黃欣說，近年來的多項臨床研究證據表明，抗血管生成藥物與化療藥物的聯合應用，能有效改善鉑耐葯卵巢癌患者的預後。但這些藥物費用昂貴，很多藥物暫時還未在中國內地上市，因此，黃欣、藍春燕教授研究團隊把目光投向了國產新一代小分子抗血管生成（VEGFR2）靶向藥物阿帕替尼。

據介紹，阿帕替尼作為我國自主研發的靶向治療新葯，其單葯的抗腫瘤作用已在胃腸道癌多個臨床研究中得到證實，並於2014年獲得我國SFDA批準上市。與以往大部分靶向藥物不同，阿帕替尼是一種口服的靶向葯，具有使用方便的天然優勢。之前已有研究結果顯示，阿帕替尼與細胞毒藥物（通過化學反應改變細胞結構殺死細胞的藥物）的聯合有協同作用；另一種口服的周期特異性抗腫瘤藥物——依託泊苷能夠干擾腫瘤細胞DNA的合成和複製，也是治療鉑耐藥性卵巢癌的簡便而性價比高的有效藥物。因此，研究團隊推測，這兩類藥物，作用的機理不同，無明顯毒副反應疊加，若將這兩者聯合應用，或許能產生令人欣喜的效果。

因此，黃欣、藍春燕團隊和該院內科黃慧強教授從實驗設計之初，便大膽嘗試採用阿帕替尼聯合依託泊苷兩種藥物的全口服，簡化治療方案。

治療：85.7%患者病情得到控制

2016年8月，研究團隊正式啟動了項目的Ⅱ期臨床研究，收治了35例鉑耐藥性上皮性卵巢癌患者。該研究的結果顯示，阿帕替尼聯合口服依託泊苷方案的客觀有效率達到54.3%，並且85.7%的患者病情得到控制。同時，該研究觀察到中位無進展生存期（PFS）提高到了8.1個月，而以往的傳統方案，這一數據僅有三四個月，業界類似有突破的研究、使用外國藥物的新方案，這一數據最多也僅有6.1個月。此外，由於該治療方案均為口服藥物，且不良反應容易耐受，所以患者均能在門診接受治療。

也就是說，研究團隊首次提出的全新理念組合治療方案——新型口服靶向藥物阿帕替尼+傳統口服周期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷，療效高於現有的國際共識治療方案，可以比原有方案大幅延長晚期患者病情控制的時間，且方案的耐受性良好。

值得注意的是，與傳統方案相比，阿帕替尼與依託泊苷均為口服製劑，兩者聯合的全口服方案，應用簡便，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高患者的生活品質。此外，該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用，節約了大量醫療資源。

團隊成員為患者們算了一筆帳：目前首選的經典化療藥物，一個療程需要約2萬餘元，且純自費，新方案使用國產阿帕替尼，一個療程（1個月）6盒共8160元，依託泊苷每盒100多元可用21天，由於這些國產藥物都屬於醫保乙類藥物，患者自己只需承擔20%，相當於每月費用僅在2000多元左右。再加上相關贈藥方案，費用的優勢十分明顯。

黃欣說，這一新方案非常適合難治複發卵巢癌患者作為常用的治療方案，具有很好的臨床推廣應用前景，今後有望改寫卵巢癌臨床治療指南，造福廣大患者。

進展：正申請III期隨機對照研究

目前，該團隊正在申請進行III期隨機對照研究，進一步擴大樣本量，並將治療效果與國際公認的常用方案進行更加客觀、直接的對比，從而更有力地證明該方案的有效性，讓更多人接受這一中國學者設計的方案。

一旦申請獲批，研究團隊就將開啟新一輪的患者入組招募，屆時符合條件參與試驗的患者將可以獲得免費治療用藥。

全新理念組合治療

新型口服靶向藥物阿帕替尼+傳統口服周期特異性抗腫瘤藥物依託泊苷。

療效好：中位無進展生存期8個月

阿帕替尼聯合口服依託泊苷方案的客觀有效率達54.3%，且85.7%的患者病情得到控制。

研究表明，中位無進展生存期（PFS）提高到8.1個月，而以往的方案，僅有三四個月。使用外國藥物的新方案，最多也僅有6.1個月。

全口服：門診就可治療

兩者聯合的全口服方案，應用簡便，且不良反應容易耐受，患者可在門診接受治療。

該治療方案能顯著減少住院的時間與治療費用。

費用低：每月2000元

目前首選的經典化療藥物，一個療程約2萬餘元，且純自費，新方案使用國產阿帕替尼，一個療程（1個月）6盒共8160元，依託泊苷每盒100多元可用21天，且都屬於醫保乙類藥物，患者只需承擔20%，相當於每月花費2000多元左右。（文、圖/記者周潔瑩 通訊員黃金娟、余廣彪、楊森）