華大基因無創產前篩查準確率99.9%？系"誇大"準確率

　　無創產前篩查準確率99.9%？並非你理解中的概率

　　本報記者 唐唯珂 廣州報導

　　導讀

　　無創產前基因檢測只是一部分“準確性”達到99.9%，如果簡單地理解為整個篩查準確率為99.9%，並不科學，而且並非診斷級產品。

　　“技術本身是好的，但濫用、錯用必然帶來一系列問題。”廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心副主任、主任醫師吳菁17日上午對21世紀經濟報導記者說：“無創（無創產前篩查NIPT）僅僅是一種篩查手段，與診斷有本質區別，新技術的推廣需要企業、醫生和就醫者共同進行通暢、科學地資訊溝通。”

　　近日，一篇“華大癌變”文章廣為流傳，讓人尤其是孕婦重新審視無創產前篩查。華大基因作為無創產前檢測的龍頭型標杆企業，迎來巨額解禁潮之時，經歷了幾番“IPO造假”、“圈地門”洗禮。

　　而此次對於核心業務價值的質疑，直接傳導到了股價。

　　截至17日，“癌變”文章事件後，巨額限售股解禁潮之下，華大基因連續第二日一字跌停，報83.07元。相比上市初被譽為“基因界騰訊”、斬獲19個漲停板、股價最高衝至261.69元、總市值一度突破千億，今年以來其市值腰斬，已跌破400億。

　　“誇大”的準確率

　　無創產前篩查對很多孕媽並不陌生。而在無創產前篩查推廣之前，醫療機構普遍採用的是血清篩查和超音波輔助“唐篩”。從上世紀80年代初開始推廣，直到90年代全面普及。值得一提的是，儘管其漏檢率明顯高於無創產前篩查，但涉及相關的舉報事件為何卻少有耳聞？

　　“因為人們的期待值太高、認識不夠準確，才導致無創產前診斷檢查後，仍誕下患兒之後的舉報事件數量增加。據我所知，有一個做了無創之後仍誕下患兒並要求維權的微信群，去年就已經有100多人，涉及的企業也遠不止行業龍頭一兩家，各個企業都出現過漏檢，NIPT的漏檢概率也確實遠低於傳統血清篩查。但歸根結底還是存在誇大宣傳，大眾對無創產前篩查缺乏正確認識，盲目崇拜NIPT。”一位產前診斷科醫生向21世紀經濟報導記者說，“在網站一搜，滿屏的99.9%準確率宣傳，必然會對大眾產生誤導。”

　　無創產前基因檢測需采孕婦靜脈血，利用DNA測序技術對母體外周血漿中的遊離DNA片段（包含胎兒遊離DNA）進行測序，並將測序結果進行生物資訊分析，可以從中得到胎兒的遺傳資訊，從而檢測胎兒是否會罹患三大染色體（21三體、18三體、13三體）疾病。

　　這三對染色體數量異常，分別對應著唐氏綜合征、愛德華氏綜合征、帕陶氏綜合征，是新生兒最常見的三類染色體缺陷。也就是說，NIPT是用於篩查三種染色體數量異常，並不是篩查和診斷所有染色體結構異常的方法和手段。

　　孕早期就能發現和“無創安全”成為其最顯著的兩個優勢，但它也僅起到輔助篩查作用。“NIPT自應用以來一直定位於篩查技術，而非確診手段，因此它不能替代有創染色體檢查（羊水穿刺和臍血穿刺）。”華大基因董秘徐茜向21世紀經濟報導記者強調。

　　而在臨床應用中卻聽到了很多不同聲音。“有些非大型醫院的產科和產前診斷中心放在一起，婦產科醫生不能深入了解該技術的局限性，企業在推廣產品時，有時也不能準確分發指引，包括禁忌征、適應征、慎用征等培訓指導。”吳菁說。對於商業化醫療產品，企業在產品推廣中，有意識地不當引導，造成資訊溝通的不通暢，導致部分醫生盲目信服NIPT。

　　“經常有孕媽直接問我，無創產前篩查是不是華大基因做的，華大強大的經銷網絡儼然已成為無創行業的代名詞，但龍頭企業也理應擔當起更重的社會責任擔子，在資訊溝通、交流上做得公正、公允。”一位產前診斷科醫生說道。

　　值得注意的是，對於無創產前診斷目前最難突破的技術，吳菁向記者表示：“主要還是無創從母血提取的胎兒DNA實際來自胎盤，而不是來自胎兒，因此出現檢測誤差很正常，所以無創檢測發現問題後，必須通過穿刺獲取胎兒樣本進行染色體核型分析確診。”另一方面，如何從母體血液中提取出來自足量的胎兒細胞也一時難以突破。

　　99.9%的理解

　　傳統“血清唐篩”並配合超音波的基礎上，準確率可達85%-95%，市場價格僅為500-600元，且納入醫保。對比傳統血清，無創產前篩查確實具有更高的篩查能力。但醫學上對於篩查準確性的定義涉及敏感性和特異性，與公眾認知的概念截然不同。

　　舉例來說，針對無創產前診斷，可以根據圖表（見配圖），NPV為陰性預測值，PPV為陽性預測值。NPV表示當測試為陰性的時候，有多大概率為真的陰性，即篩查是健康寶寶的話，真的健康寶寶的概率；PPV則表示當檢查結果是陽性時，多大概率是真的陽性，即篩查懷疑是非健康寶寶情況下，多大概率不是健康寶寶。

　　NPV和PPV受到被檢測人群的影響，被檢測人群本身某個病多（陽性），PPV就會高，敏感性、特異性不受本身患病率的影響。根據學術數據顯示，只是一部分“準確性”達到99.9%，如果簡單地理解為整個篩查準確率為99.9，並不科學。

　　如表格數據所示，PPV值較低，僅為12%。“此類篩查一般都是PPV值比較低，如果PPV和NPV值都接近100%，就可以稱為診斷。”伊利諾伊香檳分校一位生化專業博士對21世紀經濟報導記者分析。血清學篩查方法也是根據孕婦的年齡、孕周、激素水準以及體重等參數計算得出結果，其假陽性率較高，也存在漏檢風險。

　　“現在業記憶體在的問題是，許多人在認知上過度依賴無創產前篩查，甚至有的醫生也忽略了，NIPT只是一種篩查手段，真正的診斷還是羊水穿刺、臍血穿刺。”對於這種“畸形認知”產生的原因，吳菁向記者補充道：“商業化運作的產品進入一個領域，難免會遇到企業過度宣傳、過度引導的問題。醫療領域的特殊性決定了需要資訊的足夠通暢和一定的監管來規範。”

　　因此，公眾無法正確理解產品意義，一些非專業產前診斷方向的產科醫生也被誤導，必然會產生惡果。“一些龍頭公司已經成為行業代表，在交流中不難發現，有些孕媽過於相信NIPT，選擇性忽略醫生對於進一步羊水穿刺的診斷建議。” 吳菁認為。

　　“從醫生角度來說，穿刺手術存在流產風險，儘管已降低到很小但確實仍然存在。建議孕媽根據自己的實際情況，和醫生進行足夠溝通後，再做出理性的篩查、穿刺選擇。”吳菁強調。

　　根據華大基因董秘向21世紀經濟記者提供的華大實際涉及漏檢率的情況，截至2018年5月31日，為全球313萬餘名孕婦提供無創產前基因檢測，約1.9萬孕婦因該項技術提早發現了胎兒21、18、13號染色體數目異常並采取了預防措施。從寶寶已經出生的248萬例樣本中，目前已確證有70名染色體數目異常的寶寶由於種種原因而意外出生，即大約每3.5萬個檢測會出現1個。

　　值得一提的是，“華大癌變”中爆出的案例更具特殊性，其不屬於主要染色體數量異常，即現在獲批的無創產前篩查範圍，而是“短臂短缺”。

　　“臨床中會有大量胎兒生長受限，原因不明，即便是做羊水穿刺，也未必能明確病因，依然會有不良結局。任何一種手段，都不能保證百分之百不出生缺陷兒。孕媽媽應當規律產檢、謹遵醫囑的同時，充分多閱讀知情同意書，多了解相關技術的風險和局限，為自己多謀求一份保障。”徐茜表示。

　　“無創基因檢測的某些應用及今後科研的發展都是值得鼓勵的，在英國，有一些胎兒單基因病無創檢測，甚至已經可以作為診斷技術臨床應用。”吳菁補充。

　　利潤不低

　　“唐篩明明合格，但醫生還是建議在孕19周做無創產前篩查，被安排到一間屋子裡用支付寶或者微信付錢，過去幾周了也沒收到發票。”一位北京的孕媽張女士（化名）向21世紀經濟報導記者透露。

　　“做無創DNA之前，醫生並沒有事先仔細介紹，就說我唐篩不合格必須做這個檢查，看看孩子是不是畸形。但到了做無創抽血的小屋子裡時，有疑似是外院護士給我講解了無創的作用，還給我推銷第二檔的檢查，據說更全，但是第二檔檢查好像要五六千塊，我選了最便宜的3800這檔，加上掛號費50，抽血材料費10塊，一共花了3860元。而據了解，在廣州做類似篩查的孕媽只需要1410元。”張女士回憶起自己的無創產前篩查經歷。

　　但據記者獲得的資訊，目前無創產前檢測給到代理商的價格在千元左右。

　　據了解，深圳市已成為第一個將無創產前基因檢測納入醫保的城市，而廣州則可以通過選擇放棄傳統醫保項目血清唐篩，從而獲得無創產前篩查的195元減免優惠。但大多數其他地方的無創產前診斷仍是市場定價，存在偏遠地方因運輸等其他原因，實際價格更貴的現象。值得注意的是，在一些一級醫院，極易出現因為醫生水準存在差異，過分相信和依賴“無創”的優勢，而不轉診上一級醫院進行更精準的穿刺診斷。

　　張女士所遭遇到的多檔推銷，其實是在原本三種染色體篩查基礎上的附加罕見病篩查，其實際的“準確率”更低。

　　無創產前診斷的蛋糕到底多大，又分到了誰的手裡？

　　在國外，無創產前篩查的成本遠高於中國，價格在350美元-2900美元之間（平均874美元），中國無創基因檢測價格遠低於國際平均價格。但NIPT仍屬於高毛利產品。“臨床應用層面，各個公司的產品技術差別不大。行業競爭處於市場佔領競爭期。”一位業內人士向記者透露。

　　“在國外，無創產前篩查推廣的主體是醫生、醫院，這與中國的企業主導不同。對於實際應用需求量的把控也更為客觀。很多地方還出現相對於第三方醫檢託管的現象。”吳菁向記者表示。

　　從醫院成本控制的角度來說，節省下購買高昂醫療檢測設備費用的開銷，將一些檢測脫離出去是有意義且值得提倡的。但是在這個過程中，怎樣量化監管也將成為長久的議題。

　　“實際上，做無創產前篩查只要肯投入，每個醫院都能做，但是需要購買測序儀和培訓人員，因此成本也就上去了，第三方機構通過走量的方式，贏得了大量利潤太空。”吳菁表示。

責任編輯：謝長杉