腫瘤免疫開啟腫瘤治療新時代，I-O治療有望超4百億美元

【今日財豹】過去兩年國內外創新葯領域均取得了多項重大突破，隨著全球癌症、腫瘤等發病率的快速提升，全球抗癌、抗腫瘤葯市場也層現快速增長態勢，在中國，腫瘤的發病率也快速上升，但目前藥物療效的局限性，新的抗腫瘤藥物市場亟待大力開發，腫瘤免疫治療已成為繼手術、化療、放療和靶向治療後，腫瘤治療領域的一場革新。

免疫療法（I-O）開啟腫瘤治療新時代

腫瘤免疫治療毒副作用小、療效明顯等特點，成為繼手術、化療、放療和靶向治療後，腫瘤治療領域的一場革新，2013年被評為該年度十大科學突破之首。腫瘤免疫治療目前包括細胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細胞治療、溶瘤病毒、免疫檢測點阻斷幾種主要的治療方法。

從依靠外界方式殺傷腫瘤到自身免疫系統殺死腫瘤，免疫治療顛覆了對腫瘤治療的觀念。2011年CTLA-4單抗Yervoy被美國FDA批準用於晚期黑色素瘤的二線治療，標誌著腫瘤免疫治療時代到來。2014年底和2015年，PD-1單抗陸續獲批用於黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌治療，將免疫治療推向腫瘤治療的高峰。

免疫檢查點抑製劑可抑製腫瘤細胞免疫逃逸，利用免疫檢查點的抑製信號通路抑製T細胞活性是腫瘤逃避免疫殺傷的重要機制，目前腫瘤免疫治療的最熱門靶點包括PD-1、PD-LI、CTLA-4。

PD-1：2017年全球銷售額已接近百萬美元

程式性死亡因子1（PD-1）是活化T淋巴細胞表面受體，目前全球範圍內僅2個PD-1藥物獲批上市，分別為Merck的Keytruda與BMS的Opdivo。目前Opdivo和Keytruda獲美國FDA批準治療經典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌等十多個疑難適應症，此外Opdivo還在日本獲批用於治療胃癌。

自2014年獲批上市以來，兩個PD-1藥物銷售額逐年攀升，2017年Opdivo和Keytruda銷售額分別達57.7億美元、38.1億美元，目前仍處於快速放量中，2017年5月Keytruda率先獲得FDA批準用於PD-LI高表達的NSCLC一線治療，2017年YOY為172%，中金公司認為，Keytruda憑藉適應治療肺癌這一大優勢，未來2年Keytruda將快速縮短Opdivo銷售差距，有望成為最暢銷的PD-1藥物。

PD-L1：全球範圍已有3個藥物獲批上市

程式性死亡分子1配體-1（PD-L1）又稱B7同源分子1（B7-H1）是PD-1的配體，PD-L1能抑製腫瘤細胞，使體內T細胞發揮正常功能，殺傷腫瘤細胞。PD-L1比PD-1上市晚，2016年首個PD-L1藥物Tecentriq受FDA獲批上市，2017年銷售額達4.95億美元，目前仍處於快速放量階段。2017年Imfinzi與Bavencio分別獲批上市，PD-1主要適應尿路上皮細胞癌、非小細胞肺癌、Merkel細胞癌，目前針對肺癌、乳腺癌等十多種腫瘤的臨床試驗正進行中，中金公司預計，未來5年內陸續獲批。

CTLA:首個上市的免疫檢查點抑製劑

細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）又名CD152，是T細胞上的一種跨膜受體。Yervoy是首個上市的免疫檢查點抑製劑，2017年銷量達12.4億美元，最初有Medarex公司研發，後被BMS收購，於2011年獲美國FDA批準上市，用於晚期黑色素瘤治療，2014年受PD-1藥物上市衝擊，2015-2016年銷售額出現下滑。

2016年Yervoy+Opdivo組合更優治療黑色素瘤等，獲得FDA以及歐盟批準。受益於combo更優治療，2017年Yervoy銷量反彈，目前BMS關於Yervoy+Opdivo已展開腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌等多個適應症的combo臨床研究，中金公司認為，combo有望帶動Yervoy銷售額重回較快增長。

聯合治療 迎接I-O下一波浪潮

目前免疫檢查點抑製劑單葯除了在經典霍奇金淋巴瘤上ORR超過60%，在實體瘤上的ORR多在10%-40%之間。據最新科研，PD-1單抗治療的答應率以及耐葯情況與腫瘤PD-L1等biomarker的突變以及腫瘤微環境中CD8+T細胞浸潤程度高度相關。「Hot tumor」有CD8+T細胞浸潤的腫瘤，對IO治療的答應率更高，而大多數患者屬於「Cold tumor」，將「Cold」變「Hot」增加腫瘤免疫治療的應答率，則需將更多T細胞輸送至腫瘤所在部。

Combo方式治療有可能增加免疫系統的識別與殺傷腫瘤細胞作用，相比任意一種單葯治療，combo在患者的ORR與PFS上均獲得優異的治療效果，目前FDA已批準兩項IO的combo療法，分別是BMS的Yervoy+Opdivo與Merck的Keytruda聯合化療藥物培美曲塞+卡鉑。

全球進入IO的combo研發熱潮，據clinicaltrials披露，目前全球仍有超過1200項關於PD-1/PD-L1的凌晨試驗正在進行中。目前全球各巨頭展開了I-O與新靶點的多項研究，全球五大I-O巨頭在combo上廣泛布局，從數量來看默克與BMS布局最大，中金公司認為，組合治療將是大勢所趨，療效高、聯合治療增加副作用小的combo最終脫穎而出。

預計腫瘤免疫全球市場規模有望超4百億美元

PD-1/PD-L1目前已獲批用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、尿路上皮細胞癌、結直腸癌、胃癌、肝癌近10個適應症，目前卵巢癌、三陰乳腺癌等適應症仍在臨床試驗，考慮到10多種癌症市場規模、美國和其他地區PD-1/PD-LI銷售額65%：35%、美國86.6%的醫保覆蓋率、疾病治療滲透率、治療患者ORR率等中金公司預計，到2026年PD-1/PD-LI單抗市場規模有望達407億美元。

考慮中國選擇PD-1/PD-L1國產葯與進口葯患者比例8:2、患者選擇PD-1/PD-LI治療的適應症、積極治療滲透率、以及國產單價與進口單價，中金公司預計，中國PD-1/PD-L1單抗市場規模：有望達432億人民幣，國產規模245億人民幣。

腫瘤防治是目前全球關注的醫學熱點之一，全球面臨降低癌症發病率和提高癌症生存率的雙重挑戰。腫瘤免疫治療在不同瘤種中開展臨床試驗研發之路道阻且長，未來癌症藥物市場仍有較大的發展太空。