子宮因素是否會造成複發性流產？

在眾多的引起複發性流產的因素中，作為提供胚胎或(和)胎兒生存環境的母體子宮的異常也是影響妊娠結局的因素。子宮因素包括縱隔子宮、單角子宮、宮頸功能不全等先天性因素及子宮肌瘤、子宮內膜息肉、宮腔粘連等獲得性因素。子宮因素佔複發性流產因素中的比例為16．4％，並隨著不良孕產發病率逐漸增加。對其的治療是尋找病因並針對病因治療。本文對複發性流產中的子宮因素闡述如下。 01 子宮先天性發育異常

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在胚胎髮育12周前由一對苗勒管向中線橫行延伸完全融合後形成輸卵管、子宮、宮頸及陰道上段，這個過程中縱隔的吸收可由Bcl-2調節凋亡蛋白控制。此演化過程中受到某種因素的影響和干擾，可在演化的不同階段停止發育而形成各種發育異常的子宮。目前女性生殖道發育異常的分類系統分別有：美國生育協會(American Fertility Society，AFS)分類系統 (1988年)；泌尿生殖道畸形胚胎學——臨床分類(2004年)及最新(2013年)的歐洲人類生殖及胚胎協會(ESHRE)和歐洲婦科內鏡協會(ESGE)提出的以解剖學為基礎的新分類系統，它把宮頸和陰道的發育異常另分為亞分類。此分類進一步細化了女性生殖道的發育異常，但需在臨床實際工作中得到驗證其實用及有效性。目前仍以AFS的子宮發育異常分類系統應用較廣。中華婦產科雜誌2015年9月發表了關於女性生殖器官發育異常統一命名和定義的中國專家共識，統一女性生殖器官發育異常的命名，並給出了必要的解釋說明。

02

致病原因

目前認為女性生殖器官的形成和發育是一個由遺傳因素、環境因素或兩者共同參與的複雜過程。

因在總人口中女性先天性子宮發育異常不常見及無癥狀，尋找致病原因不易。研究認為可能的外環境的致病原，包括感染原、電離異塵餘生及環境中雌激素樣內分泌干擾物。合成激素己烯雌酚在上世紀40年代到上世紀70年代用於保胎而造成T型子宮發育異常，其機制為HOXA家族在苗勒管的定位及表達量的改變而引起。

雖然Jaslow通過對61個複發性流產並有先天性子宮異常患者檢查，1．9％患者查出明顯的染色體重排，但絕大部分先天性子宮異常患者的染色體正常，說明異常可能出現於分子水準而非總染色體。

子宮發育異常可能是幾種基因共同作用及表觀遺傳效應。1997年文獻說明：HOXA家族一群簇沿副中腎管從頭端到尾端的定位表達指導女性生殖器官的發育，主要與HOXA9、HOXAl0、HOXAll和HOXAl3相關，如HOXA9與輸卵管，HOXAl0和HOXAll與子宮， HOXAll和HOXAl3與宮頸，HOXAl3與陰道上段，因此HOXA基因突變可引起先天性子宮異常。最近發現雙子宮發育異常是由HOXAl0基因的突變引起，造成HOXAl0蛋白的功能性氨基酸替代而改變了它調節其他基因能力。但人們長期的研究發現僅10％的子宮發育異常有家族遺傳性，目前缺乏子宮發育異常與等位基因改變之間關係的研究。

3 子宮發育異常的複發性流產發病情況

由於早期檢查手段的精確性差，報導的複發性流產伴有先天性子宮發育異常的發生率為16．4％，但隨著影像精確性提高並排除弓型子宮(認為是正常的)其發生率為8．4％，但仍高於總人群的1．2％發生率。2011年Chan的文獻報導有流產史的女性其子宮發育異常的發生率仍明顯高於非選擇人群。在複發性流產中縱隔子宮為最常見的先天性子宮發育異常類型(發生率為6．1％)。雙子宮、縱隔子宮及單角子宮的複發流產率是總人群的至少2倍，而弓狀子宮與總人群複發性流產的發生率並無不同。

子宮發育異常可導致子宮血供的缺失或者改變，以及宮腔變形及容積縮小和(或)伴有宮頸功能不全而引起流產，而縱隔子宮中若胚胎種植在縱隔上，因縱隔表面內膜發育不良(掃描電鏡發現縱隔內膜發育缺陷，對雌、孕激素的反應能力降低)而致胎囊供血不足、平滑肌含量增加子宮不協調收縮，而致流產。

由於其發生率低且無明顯臨床表現，多因閉經、不孕及複發性流產等原因做檢查時發現。最常用的檢查包括婦科檢查、診刮術、子宮輸卵管碘油造影、宮腹腔鏡檢查、剖腹手術及下腹手術、經腹或經陰道二維或三維超音波、子宮三維超聲造影術(three-di-mensionalsonohysterography，3D-SHG)、磁共振成像 (MRI)等。

傳統的子宮輸卵管碘油造影可以顯示宮腔的形狀及輸卵管的走行，但不能顯示子宮的外輪廓，有些發育異常需進一步做三維超聲或宮腹腔鏡檢查來確定子宮發育異常類型；二維超聲儀的普及使得超聲檢查廣泛應用，而又無放射影響，合併妊娠時更有優勢，可作為初篩。三維超聲在臨床上診斷子宮發育異常更精確可作為首選方法。逐漸推廣應用的3 D．SHG由於對子宮的解剖結構成像清晰並能了解輸卵管的通暢程度，臨床上可使部分患者避免做診斷性宮腔鏡檢查。MRI對軟組織的解析度高，成像參數多，能排除盆腔其他臟器的干擾，獲得精確的分析結果，並可鑒別縱隔子宮與雙角子宮。宮腔鏡雖可直接觀察子宮發育異常腔內解剖學異常，但不能提供子宮漿膜面情況。而宮腔鏡聯合腹腔鏡檢查可同時了解宮腔內外的結構，並能了解盆腔及子宮漿膜面情況，是診斷子宮發育異常的「金標準」，並可同時進行手術治療。因此目前認為三維超音波、3D-SHG、宮腹腔鏡檢查及MRI是最精確的診斷方法，有時需用上述幾種方法的聯合應用以提高診斷的精確性。

因大部分患者無臨床自覺癥狀，所以一般不需要治療。在複發性流產的子宮發育異常中縱隔子宮佔第一位，在除外其他導致複發性流產病因後，對其進行子宮矯形術。目前傳統的子宮發育異常開腹矯形手術已經被微創、有效、安全的宮腹腔鏡手術替代。

1 宮腔鏡子宮矯形術

先天性無子宮、始基子宮、幼稚子宮患者終身無受孕可能，無需手術。單角子宮不建議行矯形術；而雙角子宮雖然腹腔鏡手術可替代傳統的開腹手術，但並沒有改善妊娠結局，僅在排除其他流產因素後可行雙角子宮矯形術，但在美國很少行此手術。而雙子宮成形術因其臨床效果報導不一致，是否手術目前不確定。弓狀子宮對妊娠的影響存在爭議，因此認為子宮矯形術對於弓狀子宮並無益處。

雖然沒有隨機對照研究的資料，但經宮腔鏡行縱隔部分或全部切除術能降低縱隔子宮的流產率，1989年Daly報導經宮腔鏡行縱隔切除術，早期妊娠的流產率可從96％降至16％。縱隔子宮是最常見的子宮發育異常，約佔子宮發育異常的35％～57．5％。當宮腔變形率>51％時，預測流產的可能性為80％。宮腔鏡下切除縱隔可用剪刀、電切環及雷射等，雖然其臨床結局不一致，但用剪刀的術後妊娠率較好；當較寬的縱隔切除時也可用電切，但要預防子宮穿孔。宮腔對稱性的恢復比子宮體積恢復更重要；注意不要損傷宮頸管及宮腔，當術中見有動脈出血說明手術過深達子宮肌層，要停止手術。再次手術的發生率一般不超過3％～6％。因創面的完全自愈需要8周，近來研究認為術後補充雌激素無必要。

影響妊娠的宮頸功能不全的發生率約為l％，可因宮頸操作如宮頸錐切、陰道分娩時產傷等引起，但有研究發現子宮發育異常患者中30％合併宮頸功能不全，尤其是雙角子宮。雖然對先天性子宮發育異常患者的預防性宮頸環扎術的循證醫學不足，但有研究發現子宮發育異常患者雖未證實有宮頸功能不全，但預防性宮頸環扎術可使足月分娩率從64％上升至96％。Keetle也報導對單角子宮行環扎術，可有效預防晚期流產，所以為預防晚期流產及早產，對確診為先天性子宮發育異常者可以實施宮頸環扎術。宮頸環扎術主要經陰道途徑如McDonald術式、Shirodkor術式。若經陰道效果差或宮頸短不易經陰道手術的，近來發明了妊娠期經腹腔鏡或機器人腔鏡的術式，手術恢復快，比開腹手術胎兒存活率提高80％。

獲得性子宮異常出現於青春期後，跟複發性流產有關的獲得性子宮異常常見的有宮腔粘連、子宮肌瘤及內膜息肉，其複發性流產發生率為12％(1％～33％)。

宮腔粘連指各種原因導致的子宮內膜損傷後，引起宮腔粘連。宮腔粘連多來源於刮宮、人工流產、自然流產的清宮術對子宮內膜的損傷。有報導刮宮術后宮腔鏡檢查可發現19％～40％有宮腔粘連。粘連程度與刮宮術種類密切相關，如流產清宮發生率為66．7％，產後清宮為21．5％，剖宮產後清宮為2．0％，葡萄胎清宮為0．6％。宮內結核感染也引起宮腔粘連。Schenker等報導，孕前未接受任何治療的292例宮腔粘連者中妊娠率僅45％，其中40％患者發生自然流產，23％發生早產。因妊娠內膜基底層損傷，體內雌激素水準低合併妊娠物殘留及感染更易造成宮腔粘連。

宮腔粘連導致複發性流產的原因可能與子宮內膜受到損傷、宮腔變形、宮腔容積減少、子宮肌層血流減少、子宮內膜異常、影響胚胎著床或是與受損的子宮內膜蛻膜化不良、胎盤形成障礙有關。腹腔鏡或超音波輔助下的宮腔鏡宮腔粘連分離術是治療首選，有報導應用剪刀分離好於電鉤，術後使用防粘連劑及雌激素有助於內膜的恢復，提高妊娠成功率。

妊娠合併子宮肌瘤是臨床上常見的病變，超聲檢查妊娠合併子宮肌瘤者為12．3％。隨著越來越多的女性推遲生育年齡，子宮肌瘤合併妊娠的患病率可能會進一步增高。複發性流產與肌瘤類型、部位、大小及數目有關。可因子宮肌層不規則的收縮或宮腔形態的改變造成流產，發生率是非肌瘤孕婦的2～3倍，可達20％～30％。手術切除適用於有癥狀者。肌壁間肌瘤(直徑大於4cm)降低臨床妊娠率，增加流產率，但尚無充分證據表明肌瘤切除術能改變妊娠結局。黏膜下肌瘤在複發性流產中經宮腔鏡或SHG證實發生率為4．5％，明顯降低了妊娠率，增加流產率，降低活產率。

宮腔鏡子宮肌瘤剔除術明顯改善妊娠結局，但要注意術后宮腔粘連併發症影響妊娠及術後妊娠子宮破裂。子宮動脈栓塞不推薦給這類患者的治療，因可引起閉經及內膜改變，並發現治療後流產率增加。

用SHG及宮腔鏡診斷複發性流產患者子宮內膜息肉的發生率為2．4％，並隨年齡增加而增多。與跟子宮內膜息肉引起不孕的研究相比，引起流產的關注很少，其機制不清楚。因刮宮術不能有效去除息肉並術後易造成宮腔粘連，不主張用此術。當排除其他流產原因複發性流產患者合併有內膜息肉且直徑大於1 cm，可用宮腔鏡切除息肉。雖然子宮異常是引起複發性流產的常見原因之一，包括先天性及獲得性，但子宮異常與複發性流產之間的相互關係缺乏大量隨機對照研究。治療方法缺少強有力的支持證據，但是推薦縱隔子宮行宮腔鏡下子宮矯形術及宮腔粘連行宮腔鏡分離術，而對未發現其他原因的複發性流產合併有子宮黏膜下肌瘤患者建議行肌瘤剔除術。

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