科學家破譯一種有望用於癌症治療的分子靶點的三維結構

人ATP-檸檬酸裂解酶的三維結構是一種代謝酶，在癌細胞增殖等過程中起著關鍵作用。

哥倫比亞大學的科學家與Nimbus治療學的研究人員合作，揭開了一種代謝酶的神秘面紗，這種酶可能成為癌症治療的下一個主要分子靶點。

該團隊首次成功地確定了人類ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結構，該酶在癌細胞增殖和其他細胞過程中發揮著關鍵作用。

調查結果於4月3日公佈於自然，代表了在更好地理解酶的第一步，以便為患者創造有效的分子靶向治療。

雖然先前的實驗已經成功地對酶片段進行了研究，但目前的工作以高解析度揭示了人類ACLY的完整結構。

「ACLY是一種代謝酶，控制細胞中的許多過程，包括癌細胞中脂肪酸的合成。通過抑製這種酶，我們有望控制癌症的生長，」梁彤(William R.Kenan Jr.)說。哥倫比亞大學生物科學教授和系主任，這項研究的高級作者。此外，該酶還有其他作用，包括膽固醇生物合成，因此抑製這種酶的抑製劑也可能有助於控制膽固醇水準。

靶向治療是癌症研究的一個活躍領域，它包括識別癌細胞中的特定分子，幫助它們生長、分裂和傳播。通過針對這些改變或用治療藥物阻斷它們的作用，這種治療會干擾癌細胞的進展。

今年早些時候，另一組研究人員介紹了雙酚A的第三階段臨床試驗的結果，這是一種治療高膽固醇患者的口服療法。該藥物是第一代ACLY抑製劑，單獨服用可降低密度脂蛋白(LDL)膽固醇30%，並與他汀類藥物聯合使用可降低20%的膽固醇。

ACLY在幾種癌症中過度表達，實驗發現「關閉」ACLY會導致癌細胞停止生長和分裂。對ACLY的複雜分子結構的了解將指出抑製作用的最佳領域，為靶向藥物的開發鋪平道路。

湯和賈偉是他實驗室的副研究員，他們利用紐約結構生物學中心的設備，進行了一項被稱為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的成像技術來解決ACLY的複雜結構。冷電鏡允許用電子顯微鏡對冰凍生物標本進行高解析度成像.一系列的二維圖像，然後計算重建成精確，詳細的三維模型複雜的生物結構，如蛋白質，病毒，和細胞。

「藥物發現過程的一個關鍵部分是了解這些化合物是如何在分子水準上起作用的，」湯說，他的實驗室專門研究生物分子的機制和功能。「這意味著確定與目標綁定的化合物的結構，在本例中是ACLY。」

冷凍-EM結果揭示了ACLY的有效抑製機制。研究小組發現，這種抑製劑需要在酶的結構上發生重大變化才能結合。這種結構的改變間接地阻止了底物與ACLY的結合，從而阻止了酶活性的發生。這種新的ACLY抑製機制為開發治療癌症和代謝紊亂的藥物提供了更好的途徑。