癌症治療新策略：靶向休眠細胞，預防複發

癌症細胞（綠色）從腫瘤上脫落，並在身體其它部位定居。

研究人員正在尋找從腫瘤組織上脫落的休眠細胞，並讓它們繼續保持沉默。

幾十年來，癌症治療策略的經典思路是設計藥物，殺死快速分裂的腫瘤細胞。但近年來許多癌症研究人員開始轉變觀念：靶向分散在身體各部位的惡性休眠細胞。

這些休眠細胞散布在身體各處，一旦被激活，就會引發癌症轉移，而癌症轉移是 90% 的癌症相關死亡的原因。靶向增殖性腫瘤細胞的治療往往會漏掉這些沉默細胞，因為它們處於休眠狀態，不會活躍地分裂。

休眠的癌細胞數目非常少，人們很難從身體數十億個正常細胞中篩選出來。紐約市西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine）的癌症研究人員 Julio Aguirre-Ghiso 表示，多年來，研究人員缺乏研究它們的工具。但是這一現狀已開始發生改變。

從 6 月 19 日至 22 日，研究人員將齊聚加拿大蒙特利爾，探討癌症休眠細胞相關問題。Aguirre-Ghiso 指出，這是首個聚焦於這些休眠癌細胞的學術會議。參與會議的研究人員非常多，這表明，人們認識到這是一個重要的臨床需求。

對於複發率很高的癌症，如乳腺癌、攝護腺癌和胰腺癌等，這種需求更加迫切。加州勞倫斯伯克利國家實驗室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的癌症研究人員 Mina Bissell 表示，無論是切除腫瘤，還是放療，癌症遲早會轉移。所以關鍵的問題是，轉移的來源是什麼？

跟蹤沉默細胞

越來越多的證據表明，休眠細胞在其發育早期脫離母體腫瘤，並通過血管進入體內的新位點。但是，在進入其它組織或器官之後，這些細胞將進入睡眠狀態，即處於休眠狀態，直到被觸發——觸發機制尚不明確。被激活後，它們才開始分裂，並形成新的腫瘤。

當癌症研究人員試圖研究這種休眠時，他們很快遇到了一個問題：癌症小鼠模型通常被設計成快速生長出高度致命的原發性腫瘤。然而，研究休眠的研究人員需要緩慢生長的腫瘤——從而有足夠時間去除快速增殖的癌細胞——並且能夠在原發腫瘤被移除很長時間後跟蹤這些休眠細胞。

印第安納大學（Indiana University）的乳腺癌專家 Kathy Miller 指出，傳統的癌症動物模型很難研究這些休眠細胞。但是，幾個實驗室已經取得了進展，開發了可在一年以上追蹤休眠細胞的小鼠癌症模型。

識別這些細胞的技術也在不斷改進：杜克大學醫學院（Duke University School of Medicine）細胞生物學家 Joshua Snyder 使用熒遊標記混合物來鑒定和追蹤表達癌症相關基因的惡性癌症細胞。而在蒙特利爾會議上，弗雷德哈欽森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的遺傳學家 Jason Bielas 將介紹他使用特定 DNA 序列來對這些細胞進行條碼分析的初步結果。獲得結果後，便可使用便宜的 DNA 檢測方法，從十億個細胞中識別出一個休眠細胞。

一旦確定了休眠細胞，就可以用新技術分析這些細胞的基因表達與正常細胞的不同之處，最後確定誘導休眠的因素以及喚醒休眠細胞的觸發因素。Miller 表示，有了這些資訊，我們就有可能防止休眠細胞復甦。只要這些細胞仍然處於休眠狀態，它們就不會殺死癌症病人。

識別抑製機制

讓休眠細胞維持休眠狀態的研究一直在進行。2015 年，Aguirre-Ghiso 的實驗室發表文章指出，兩種經過 FDA 認證的藥物——5- 氮雜胞苷和維甲酸——聯用，在體外和在體內實驗中都可以誘導攝護腺癌細胞休眠。現在，西奈山腫瘤學家 William Oh 等人正在招募攝護腺癌患者來測試這一發現。

一些學者正在研究如何徹底殺死休眠細胞。Aguirre-Ghiso 實驗室的癌症研究人員 Veronica Calvo-Vidal 等人與 Eli Lilly 公司合作，開發了 PERK 蛋白抑製劑。PERK 蛋白在休眠癌細胞中異常高水準表達。對小鼠的早期研究表明，該抑製劑可以殺死細胞，該團隊現在正在分析個別休眠細胞中的基因表達，以更多地了解抑製劑的作用機制。

但 Miller 提醒，確定哪些癌症最有可能複發的方法也很重要，這樣可以幫助醫生選擇哪些患者需要接受這種治療。她和其他治療乳腺癌的腫瘤學家已經在努力判定哪些患者應該接受進一步的激素治療，以降低複發性腫瘤的風險。她還表示，她們已經做了很多工作，目前距離準確預測癌症複發的時間不遠了。

原文檢索：

Heidi Ledford. (2018) Cancer researchers target the dormant cells that seed tumours. Nature, 558: 355-356. 張潔 / 編譯