Nature：解析特殊代謝酶的3D結構 有望幫助開發新型癌症療法

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近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自哥倫比亞大學等機構的科學家們通過研究發現，一種特殊的代謝酶類或有望成為新型分子靶點幫助開發新型癌症療法。文章中，研究者首次成功解析了人類ATP-檸檬酸裂合酶（ACLY）的3D結構，該酶在人類癌細胞的增殖和其它細胞過程中扮演著關鍵角色，深入理解該酶的功能有望幫助研究者開發有效的靶向性癌症療法。

圖片來源：Nimbus Therapeutics; Liang Tong, Columbia University, Nature

此前研究中研究者分析了ACLY的片段結構，而本文中研究者在高解析度下對ACLY的完整結構進行了分析；研究者Liang Tong說道，ACLY是一種特殊的代謝酶，其能控制細胞中多個過程，包括癌細胞的脂肪酸合成等，抑製該酶的功能就能控制癌症的生長；此外，該酶還有其它角色，包括膽固醇生物合成等，因此該酶的抑製劑或能幫助控制機體膽固醇的水準。

ACLY在多種類型癌症中都處於過度表達狀態，而且研究表明，關閉ACLY的功能會誘發癌細胞停止生長和分裂，解析ACLY的複雜分子結構或許也能幫助開發靶向性藥物療法。文章中研究者利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）技術解析了ACLY的複雜結構，該技術能對冷凍的生物樣本進行高解析度成像，隨後一系列的2維圖像就能被計算機組裝成為精確詳細的複雜3D模型結構，比如蛋白質、病毒和細胞等。

Tong表示，藥物開發的一個關鍵步驟就是在分子水準下理解化合物的工作機制，以ACLY為例，我們就需要確定與靶點相結合的化合物結構；低溫電子顯微鏡檢查結果就能揭示一種有效抑製ACLY的分子機制，酶類結構的明顯改變往往是抑製劑結合所需要的，這些結構改變會間接阻斷特殊物質與ACLY的結合，從而抑製酶類活性，而ACLY抑製的新型機制或許能幫助研究人員開發治療癌症和代謝性障礙的新型藥物。後期研究人員還將繼續深入研究通過解析ACLY的新型3D結構來為開發新型癌症療法提供新的線索和思路。

原始出處：

Jia Wei, Silvana Leit, Jun Kuai, et al. An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase. Nature, 2019 DOI:10.1038/s41586-019-1094-6

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