【指南速覽】乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南

摘要

近年來，隨著對乳腺癌篩查的重視以及乳腺癌診療技術的提高，我國乳腺癌患者的5年生存率顯著提高，患者生存時間顯著延長。乳腺癌患者術後治療及隨訪過程中，由於治療引起的不良反應或乳腺癌患者年齡、激素水準等自身因素的變化所導致的種種問題，已成為乳腺癌患者管理的新難題，其不僅影響到患者的生活品質，甚至轉化為疾病複發和死亡風險。乳腺癌患者的管理不應局限在乳腺癌診斷治療的過程和乳腺癌這一單學科，而是全程跟蹤、整體乾預，這對於提高患者的治療效果，最大限度減少疾病對患者將來可能帶來的各方面影響，提升患者健康水準和生存品質均有重大意義。基於當前中國乳腺癌患者的治療及隨訪現狀，根據相關文獻及指南起草乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南，包括隨訪路徑圖、隨診隨訪管理、伴隨疾病及不良反應管理4個部分，旨在規範乳腺癌患者的長期隨訪，指導臨床醫師積極處理乳腺癌患者在術後隨訪期間的伴隨疾病及不良反應，從而進一步提高中國乳腺癌患者的預後和生活品質。

本指南涵蓋乳腺癌及伴隨疾病全方位隨訪路徑、乳腺癌隨診隨訪管理、乳腺癌伴隨疾病管理和乳腺癌治療不良反應管理等幾大內容，本文僅就乳腺癌治療不良反應管理部分進行闡述，感興趣讀者可訂閱中華腫瘤雜誌2019年第一期進行全文閱讀。

乳腺癌治療不良反應管理

早期乳腺癌患者隨訪期間，60%～70%的激素受體陽性患者需長期內分泌治療。如前所述，特別是卵巢去勢和絕經後女性體內雌激素水準的大幅下降，會導致血脂異常發生率、心血管死亡風險增加，骨代謝異常、骨質疏鬆以及顯著增加患者承重骨骨折風險；儘管部分患者在內分泌治療前並無此類伴隨疾病，但在內分泌治療過程中可能會出現此類相關治療不良反應，對於血脂、骨丟失或骨質疏鬆不良反應的隨訪及處理同乳腺癌伴隨疾病管理章節所述。

(一)化療相關心臟不良反應的管理

通常化療相關不良反應在患者化療終止後隨訪期間會逐漸消失，但蒽環類藥物可能導致長期的心臟不良反應，影響患者的生活品質，因此，應通過定期的心電圖和超聲心動檢查評估患者的心功能狀態，以及時進行管理和乾預。

蒽環類藥物的心臟不良反應可表現為急性、慢性和遲發性3種類型。急性心臟不良反應常在蒽環類藥物使用幾小時或幾天內發生，常表現為心內傳導紊亂和心律失常，極少數患者表現心包炎和急性左心衰，且在致病藥物停用後患者通常可恢復。慢性心臟不良反應在化療的1年內發生，表現為左心室功能障礙，最終可導致心衰。蒽環類藥物還可在治療後數年至數十年內，引發更加難以覺察的慢性心肌病，這種蒽環類藥物相關心肌病常常導致心室功能不全，隨後發生臨床心力衰竭及心律失常。因此，患者接受化療時若心功能無顯著改變，則應定期隨訪；若一旦懷疑患者可能存在化療相關心臟不良反應時應給予適當的管理。患者化療結束後的隨訪期間，主要關注蒽環類藥物的慢性和遲發性心臟毒性。

1．心功能正常患者：

每年定期進行隨訪，同時加強對乳腺癌患者心血管疾病的了解。

2．心功能異常患者：

除積極的生活乾預外，在蒽環類藥物化療結束後仍應繼續對患者心功能進行隨訪，高危患者則應提高隨訪頻率，可通過超聲心動圖或血管造影術、肌鈣蛋白、腦鈉肽和心內膜心肌活檢等進行評估。若疑似存在心功能異常，則可使用血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素受體阻滯劑和特定β受體阻滯劑，防止蒽環類藥物誘導的心肌病發生。

1．心功能正常患者：

當曲妥珠單抗用於輔助治療時，推薦在基線以及治療過程中每隔3個月行超聲心動圖檢查，評估LVEF。

2．心功能異常患者：

若發現患者心功能出現異常，除積極的生活乾預外，應立即停用相關治療藥物，同時還應給予適當的醫療管理，使不良反應降到最小。如果LVEF較基線下降超過15%或下降10%且低於50%，在重新評估LVEF前應暫停使用曲妥珠單抗4周。若LVEF依然處於低水準或有癥狀性心力衰竭證據，則應終止曲妥珠單抗治療。此外，還應加強患者的隨訪頻率，建議每個月進行檢測。根據心功能檢查結果，同時還可邀請心內科醫師會診，以更有效地進行管理(圖8)。

▲圖8 乳腺癌患者靶向藥物相關心功能異常的管理原則

(三)婦科不良反應的管理

針對接受內分泌治療的患者，尤其是接受SERM類藥物治療的患者，應關注婦科相關不良事件的隨訪監測。現就與SERM類藥物相關的子宮內膜厚度及其與AI類藥物相關的老年性陰道炎的管理介紹如下。

1．子宮內膜增厚的管理：

針對使用SERM類藥物治療的患者應關注子宮內膜增厚的問題。針對絕經前患者，子宮內膜厚度在月經周期的不同階段存在顯著差異；月經前子宮內膜厚度>12 mm，或月經剛結束時子宮內膜厚度>6 mm，判斷為子宮內膜增厚；針對絕經後患者，子宮內膜>5 mm時，判斷為子宮內膜增厚。(1)子宮內膜檢查結果正常時，仍需重視每年對子宮內膜的隨訪監測。(2)子宮內膜檢查結果異常時，首先應判斷是否與SERM類藥物相關，隨後依據評估結果給予適當的治療(圖9)。此外，針對已出現子宮內膜增厚的患者，同時還應提高隨訪頻率，建議每3～6個月進行檢測。

▲圖9 乳腺癌患者子宮內膜增厚的管理原則

2．老年性陰道炎的管理：

主要針對接受AI類藥物治療的患者進行監測。依據患者年齡及臨床表現進行診斷，同時應排除其他疾病時才能診斷為老年性陰道炎。(1)檢查結果正常時，應重視每年的隨訪監測，並建議患者關注日常的生活方式。(2)若考慮患者為老年性陰道炎，可使用1%乳酸或0.1%～0.5%醋酸液沖洗、陰道用抗生素。嚴重者可使用雌激素治療，選擇雌三醇膏或陰道栓劑，其不吸收入血影響全身，只在陰道局部起作用。一般連續使用3周，癥狀完全改善後，每周使用2次維持。建議由婦科內分泌專科醫師指導，權衡療效與風險後再給予相應治療。此外，老年性陰道炎患者同時還應提高隨訪頻率，建議每3～6個月監測。

(四)肌肉骨骼疼痛的管理

BMD降低、骨轉移和治療相關藥物等均可導致患者出現疼痛癥狀。因此，有效地鑒別患者疼痛特別是骨痛誘因極為重要。當懷疑患者為BMD降低而導致骨痛時，可通過BMD檢測進行診斷；影像學檢查及骨髓檢測可診斷患者是否存在骨轉移；治療相關骨痛可在停止使用相應藥物後癥狀消失。

若患者未出現肌肉骨骼疼痛，應每年進行常規監測。若患者出現疼痛癥狀時，應遵循以下幾點原則：按階梯給葯、口服給葯、按時給葯和個體化給葯，同時還應關注患者的個體化因素。目前，針對由AI類藥物所致疼痛，常選擇對乙醯氨基酚或非甾體抗炎葯(NSAIDs)治療。選擇NSAIDs時需參閱藥物說明書並評估NSAIDs的危險因素，以權衡療效和安全性後選擇適當的治療方案；同時還應注意避免同時使用2種或2種以上NSAIDs。此外還應提高患者肌肉疼痛的監測頻率，建議每3～6個月進行隨訪。

(五)藥物性肝損傷的管理

藥物性肝損傷(drug－induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然葯、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。DILI是最常見且最嚴重的藥物不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

(一)肝功能檢測正常

依據隨訪原則每年監測，同時注意患者的生活方式乾預，如有規律地參加體力活動、調整膳食結構、戒煙戒酒等。

(二)肝功能檢測異常

1．停葯原則：

若懷疑存在肝損傷時應及時停葯，停葯標準可參考美國食品藥品監督管理局的藥物臨床試驗中出現DILI的停葯原則。(1)血清谷丙轉氨酶(ALT)或天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)>8 ULN；(2)ALT或AST>5 ULN，持續2周；(3)ALT或AST>3 ULN，且總膽紅素>2 ULN或INR>1.5；(4)ALT或AST>3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和(或)嗜酸性粒細胞增多(>5%)。

2．隨訪原則：

提高肝功能隨訪頻率，建議每3～6個月隨訪。

3．藥物治療：

應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險，同時根據藥物性肝損傷的臨床類型選用適當的藥物治療。主要包括：(1)重型患者應儘早選用N－乙醯半胱氨酸(NAC)，成人一般用法為50～150 mg/(kg·d)，療程≥3 d；(2)異甘草酸鎂可用於治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI；(3)輕中度肝細胞損傷型和混合型DILI、炎症較重者可試用雙環醇和甘草酸製劑(甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等)；炎症較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸。目前不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用，也不推薦預防性用藥以減少DILI的發生。對於已進展為肝硬化的患者，其預後需根據是否出現肝功能失代償情況而定，並且需通過影像學監測是否會發生肝細胞癌。

乳腺癌已進入慢病管理時代。隨著乳腺癌患者生存時間的延長，在乳腺癌隨訪期間除應關注疾病本身的隨訪外，還應重視患者伴隨疾病與治療相關不良反應的管理(表8)，進一步改善早期乳腺癌患者的預後，提高患者生存及生活品質。本指南作為我國首次以路徑圖為模式的臨床管理指南，為乳腺癌患者伴隨疾病和長期隨訪的管理提供參考依據。但目前針對乳腺癌患者伴隨疾病的研究十分有限，因此，臨床實際應用時應結合患者自身情況給予個體化的規範管理。

表8 乳腺癌及伴隨疾病全方位隨訪項目匯總

註：ER:雌激素受體；PR:孕激素受體；HER－2:人類表皮生長因子受體2; AI:芳香化酶抑製劑