克唑替尼治療ALK和ROS1雙重排肺鱗狀細胞癌病例報告

基因ALK和ROS1重排已經被證明是非小細胞肺癌（NSCLC）中可以受益於克唑替尼的驅動基因。ALK重排佔所有肺腺癌的約5％和肺鱗狀細胞癌（SqCC）的1.3％，而ROS1重排佔所有肺腺癌的1％至3％，在SqCC中很少報導。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、賽可瑞、Xalkori）已被美國食品和藥物管理局批準用於治療晚期ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者。一些病例報告還顯示，攜帶ALK或ROS1重排的SqCC患者對克唑替尼治療有反應。然而，ALK和ROS1雙重排SqCC是否對克唑替尼治療有反應尚不清楚。在這裡，研究人員公布了第一例ALK陽性/ROS1陽性SqCC以及克唑替尼的臨床療效。

病例報告

2015年10月30日，一名45歲的中國女性,無吸煙史，因咳嗽、咳痰、胸痛和發燒持續1個月住院。氟脫氧葡萄糖F 18正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描顯示，肺左上葉下舌側段有6至7厘米腫物，放射性藥物攝取異常增加（最大標準攝取值為21.7），伴有左肺門，縱隔和鎖骨上淋巴結腫大，左胸膜轉移伴胸腔積液。

肺部CT引導下的核心穿刺活檢和ALK（D5F3）CDx（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ）免疫組織化學診斷為，晚期ALK陽性SqCC（cT3N3M1a，IV期）。對來自腫瘤活檢標本的DNA進行針對295個癌症相關基因（Burning Rock Biotech）的新一代測序，腫瘤攜帶ALK重排（EML4-ALK）和ROS1重排（GPRC6A-ROS1）。

從2015年11月11日起，患者接受克唑替尼（250mg每天兩次）治療。治療5周後，正電子發射斷層掃描/CT掃描顯示，腫瘤大小和代謝顯著減少，根據實體瘤反應的評估標準1.1版，實現部分反應，體力狀態評分為0。患者繼續接受克唑替尼，耐受性良好。

3個月後，原發肺腫瘤持續縮小，但左下肺發生新的胸膜轉移。患者在5個月後出現疾病進展。胸部CT掃描顯示，左側胸膜轉移瘤和縱隔結節的大小和數量增加，但原發性肺腫瘤繼續縮小；伴有胸部左側疼痛，疲勞，體力狀態轉差。

對新發生的轉移性胸膜病變進行第二次活檢。新一代測序顯示，轉移灶中仍存在ALK和ROS1重排，並且觀察到原發腫瘤中未見的新發基因拷貝數增加（EMSY，BRCA相互作用轉錄抑製基因[EMSY]，PMS1同系物2，錯配修復系統組分基因[PMS2]，死亡域相關蛋白基因[DAXX]，以及BRCA2基因[PALB2]配偶體和定位劑）。

隨後，患者接受了左下肺轉移消融術，1個月後轉為接受兩個周期的吉西他濱加紫杉醇化療，此後3個月去世。

病例討論

在PubMed和Web of Science的搜索中，沒有找到ALK加ROS1雙重排病例報告。之前只有一項研究顯示，肺腺癌患者在循環腫瘤DNA中含有ALK和ROS1基因重排，但腫瘤組織中沒有確認此結果。本文是經腫瘤組織確認ALK加ROS1雙重排SqCC患者的首例報告。

研究表明，克唑替尼可有效治療這種ALK-和ROS1雙重排SqCC。克唑替尼是一種蛋白激酶抑製劑，通過靶激酶的ATP結合口袋中的競爭性結合起作用。

在該病例中，克唑替尼導致原發肺腫瘤病變縮小並維持9個月穩定，這表明ALK-和ROS1雙重排SqCC對克唑替尼有反應。然而，患者僅實現了5個月的PFS，主要是因為在治療14周後發生胸膜轉移。擴展突變分析顯示，轉移灶有四個新發基因拷貝數增加（EMSY，PMS2，DAXX和PALB2）。這些遺傳變異與克唑替尼耐葯之間是否存在聯繫需要進一步研究。

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