心血管中的罕見病（一）

心血管病是現代社會的常見病多發病，也是導致現代社會人群死亡的主因。因此相比較而言，人們對心血管系統疾病更關注也更熟悉。但是心血管系統中的罕見病又是什麼樣子的呢？本文以幾個例子為代表對心血管系統罕見病做簡要概述。

作者：Stephen 王

編：HLR，屈穎，Ginger

1

危險的心律失常：Brugada 綜合征

Alicia是個五個孩子的母親，2012年底的那次和心臟電生理專家的會面，讓她終於知道自己得了一種叫Brugada綜合征的罕見病。

而在這之前，她的病被忽視被誤診了整整14年。

十四年的時間裡她因為心悸甚至呼吸困難看過很多次醫生。2008年，也就是她被確診Brugada綜合征的四年前，五月的一個艷陽天，Alicia 55歲的爸爸下班回來，在院子裡除草。Alicia的媽媽回憶說，當時看見他像是在後院的樹下打盹。可是叫他名字卻沒有反應。等Alicia媽媽出去想把丈夫叫醒時，發現他已經去了。當時的診斷只是心臟病猝死。

爸爸的突然離世，讓Alicia又擔憂起自己平時的心悸不適，再次約了心臟科醫生，醫生說：「沒什麼問題。你的心電圖有一點異常，但是你只要注意多吃點香蕉和綠葉植物補補鉀，注意補水，平時不要太大壓力，晚上多休息好。」

直到2012年底的確診，她才意識到自己父親應該也是死於Brugada綜合征。她回憶起奶奶在去世前也發生過幾次暈厥，應該也和Brugada綜合征有關。也是由於那次的確診，Alicia的醫生迅速為她安裝了除顫器，使得她能夠避免像她父親那樣的突發性心臟病(1)。

Brugada綜合征是一種心臟遺傳性疾病，主要由於編碼心臟內離子通道的基因缺陷，導致心臟跳動節律的異常，包括室性心動過速，心室顫動。主要的致病基因是SCN5A (sodium voltage-gated channel α subunit 5)，編碼心臟鈉通道的α亞部門。現在發現的其它可能的致病基因還包括KCN3, SCN10A, ABCC9等18種。

在人群中的發病率約為十萬分之五， 發病年齡多早於40歲。患者平時也許並無明顯癥狀，或者有偶發的心悸，胸悶等非特異表現，嚴重的會發生暈厥甚至心源性猝死。有些病人的初始表現即為心源性猝死。

目前該病最有效的治療手段是植入心律轉復除顫器（Implantable Cardioverter Defibrillator ，ICD）(2,3)。登記在研的臨床研究也主要針對除顫器的使用和心律失常的治療(4)。但由於該病患者的癥狀並不典型，而相應的有效治療又要以正確的診斷為前提，所以及早診斷就顯得至關重要。

2

衰竭的心臟：左心室心肌緻密化不全

Rekisha的故事要從她生完孩子講起。

2011年的五月，Rekisha生下第三個孩子。產後三天，她注意到自己的雙腿，雙腳和雙手都出現了從未有過的腫脹。他們夫婦詢問產科醫生，醫生說沒什麼可擔心的。出院回了家，她還是覺得不舒服，開始出現咳嗽，沒精神，甚至不能平躺。兩周以後回醫院產後複查，她把最近的不適又向醫生講述了一遍，和上次一樣，醫生認為不用擔心，如果需要可以吸一點她曾經用過的緩解哮喘的噴霧劑。然而情況依舊沒有好轉。

六月初的一天，大概產後五周，Rekisha一家出去購買一些必需品。她發現自己竟然不能把五周大的兒子連同嬰兒座椅從車裡拎出來，甚至僅僅是抱著他都有些費勁。當時她想，是不是因為沒吃東西所以沒有力氣？但是吃了一個漢堡以後也沒有太大幫助。購物結束的時候Rekisha已經精疲力盡，喘不上來氣了。丈夫建議她小睡一會，但一覺睡下去，她卻變得不省人事。即便是進了急診室，Rekisha還是被當做哮喘發作來診治。

直到約了X光和CT，醫生才發現她的心臟異常增大，而且左心室內有血栓。自此直到七月底，Rekisha的病因才慢慢浮出水面，原來她得的是一種罕見的先天性心臟缺陷，左心室心肌緻密化不全 ( left ventricular non-compaction cardiomyopathy，LVNC)。

即便得到了確診，醫生卻告訴她，此病無葯可治，最終可能不得不進行心臟移植。從困惑到明了，從失望到絕望再到燃起希望。故事的最後，經過一年多的掙扎， Rekisha終於獲得配型成功的供體，完成了心臟移植，開始了新的生活(5)。

LVNC是一種遺傳因素佔主導的先天性疾病，發病率在百萬分之十左右。已經發現的致病基因主要包括MYH7（Myosin heavy chain 7）, MYBPC3 (Myosin binding protein C, Cardiac)兩種重要肌球蛋白相關因子。其它的研究也發現了LDB3, TTN, RBM20等可能的致病基因(6-8)。但具體的發病機制並不明了。檢查可發現心肌呈「海綿狀」特徵，心臟收縮乏力，心臟擴大，可伴有不同程度的心律失常。患者可能在初期沒有顯著的臨床癥狀，但是當疾病進展到影響心臟功能時，會出現和心臟功能異常相關的表現，如胸悶，呼吸困難，頭暈，休克。嚴重的甚至會猝死。如果在嬰兒期發病，患兒多見餵奶後多汗，發育遲滯等癥狀(6,7,9)。

臨床上針對LVNC的治療主要是一些對症的緩解性措施，包括針對心功能衰竭和抗心律失常的治療，以及針對血栓的抗凝治療。必要時可以植入心臟除顫器和心臟起搏器。最終在其它方式都無能為力的條件下還可以考慮心臟移植(7,9)。目前登記在研的臨床項目僅有四個，而且都集中於診斷和代謝的研究，尚沒有關於治療的研究(4)。

3

莫名的血管異常：特發性肺動脈高壓

Mike是個三十齣頭熱愛跑步的年輕人。但從2015年的九月起，每次出去走路不超過五分鐘，他就開始覺得渾身沒勁，頭暈，喘不上氣。為此，他去看了一次又一次醫生，做了心電圖，做了CT，診斷結果竟是簡單的哮喘，開了些吸入劑和藥片就回家了。

但是Mike的身體狀況並沒有好轉，反而繼續惡化，走一個路口像走了兩個橄欖球場那麼遠。要過一個路口，需要等兩個紅綠燈才能攢足力氣走過去。幾個月過去了，Mike又做了許多檢查，醫生終於排除了哮喘，但只是多給他開了一罐氧氣，讓他在家覺得氣短的時候可以吸幾口。

直到2016年五月的一天早上，Mike渾身是汗的醒來，覺得胸口悶得像被大象的一隻腳踩著。進了急診室，他的癥狀像得了嚴重的肺炎，甚至進了重症監護室。隨後的日子裡，醫生專家們反覆診視，終於明白Mike得的病不是肺炎，他的心臟功能在日漸衰竭，他得的病叫特發性肺動脈高壓 (Idiopathic pulmonary arterial hypertension IPAH)(10)。

IPAH也是一種遺傳因素為主的疾病。可能的致病基因包括BMPR2, ACVRL1，KCNK3等等。其中BMPR2（Bone morphogenetic protein receptor type 2）的基因變異較為常見。患者可以無癥狀，但發病時可能出現乏力，心悸，胸悶胸痛，氣短等癥狀，有的可能同時出現下肢水腫。對於這類病人，主要的併發症包括心臟功能衰竭，肺部感染，甚至猝死(11, 12)。IPAH在臨床上也缺乏對因性的治療手段，所以現有的治療方案也主要針對緩解癥狀，包括降低肺動脈內壓力，舒張血管，改善心臟功能(12, 13)。目前在招募的臨床試驗60多項，多為針對舒張血管降低血壓的藥物測試(4)。

4

心血管系統罕見病的特點，診斷和治療

從這幾個例子中可以看出，罕見病有以下幾個特點：

首先是遺傳因素的主要影響。和罕見病總體的特點相似，心血管系統的罕見病的病因大部分也是以基因遺傳為主。有的基因缺陷已經被發現，比如Brugada綜合征，家族性高膽固醇血症，有的尚不明確。有的疾病其基因缺陷相對單一，大部分的病人都可歸因於某一種基因的異常，比如馬凡綜合征(Marfan syndrome), 大部分患者都有fibrillin-1的基因突變。而有的疾病可以由多種基因異常導致，那麼就會增加疾病診斷的難度。

其次，罕見病一般而言發病較早，心血管系統中的罕見病也遵循著這一規律。從文中的例子可以看出，在青年時期甚至兒童時期就可發病。在成年後發病的，非常容易與其它常見病相混淆，造成不同程度的誤診。而這也是罕見病的最主要的特點：診斷困難。

「罕見病的病人看了一個又一個醫生，往往花很多年時間都不知道到底得的是什麼病。最後等他們找到那個領域的專家的時候，都快絕望了。」

——NIH罕見病研究辦公室主任Anne Pariser

造成診斷困難的主要原因是大部分醫生都缺乏經驗而意識不到罕見病的存在(14-16)。比如這幾個故事裡，Rekisha和Mike都先是被他們的醫生誤診為哮喘，直到後來因為進了急診室得到了更全面的檢查和更有經驗的醫生的診治，才最後確診。

診斷困難的另一個原因是罕見病的癥狀通常並不典型，會被與常見病類似的癥狀所掩蓋。故事中罕見病人的胸悶氣短，乏力咳嗽等等都不是罕見病所特有的，如果不通過特殊的檢查，最終很難確診。

對於罕見病的治療，要因「病」而異。因為大部分罕見病都是遺傳基因突變的結果，想治癒罕見病，最有效的方法可能就是基因療法，糾正突變的基因。但對罕見病的治療並不是除了基因療法就無計可施了，對於大多數的對症治療，仍舊大有文章可做。比如肺動脈高壓可以針對舒張血管降低血壓尋找新的緩解癥狀的突破口(4)。心功能異常者可以嘗試針對糾正心律，改善心功能的藥物(4)。

5

總結

雖然罕見病的發病人數不多，但對罕見病的研究和投入其實並不是單純的「愛的奉獻「，它不僅僅有益於罕見病患者本身，關於罕見病的研究成果也會對該系統中常見病的認識有啟發和促進作用。遺傳水準推動突變基因的發現研究，不光可以明晰發病機理，也拓展了潛在的藥物靶點。

對於暫時病因不明的罕見病，下遊的組織細胞功能或者代謝的研究和藥物的開發，也仍舊意義重大而迫切。既然不能釜底抽薪，那就暫且揚湯止沸，幫助病人控制疾病發展，改善機體狀態，維持生活品質。

心血管系統相關的特發性肺動脈高壓和心臟離子通道病（Brugada綜合征是其中之一）被納入了國家今年新頒布的第一批罕見病目錄（17），得到國家的重視和支持。國內外關於基因突變的研究，最終也會幫助我們更全面更深入地了解該系統的功能，了解相關疾病的發生髮展機制，開發更多的治療手段，提高我們防病治病的能力。

參考文獻：

1.https://myheartsisters.org/2013/08/11/brugada/

2.https://rarediseases.org/rare-diseases/brugada-syndrome/

4.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home

5.https://www.huffingtonpost.com/entry/heart-month_b_2761706

6.https://ghr.nlm.nih.gov/condition/left-ventricular-noncompaction#

7.https://www.cincinnatichildrens.org/service/c/cardiomyopathy/types/left-ventricular-non-compaction-cardiomyopathy

8.https://academic.oup.com/eurheartj/articleabstract/38/46/3449/4364851?redirectedFrom=fulltext

9.http://www.gz-zykj.com/upload/201610/12/201610122132420625.pdf

10.https://themighty.com/2017/05/pulmonary-hypertension-misdiagnosis-story/

11.https://rarediseases.org/rare-diseases/pulmonary-arterial-hypertension/

12.https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=275766

13.https://www.healthline.com/health/idiopathic-pulmonary-arterial-hypertension#treatment

14.https://news.aamc.org/research/article/rare-diseases-difficult-diagnose-cures-hard-come/

15.https://www.raredr.com/resource-guide/2016/cardiovascular

16.https://www.shire.com/-/media/shire/shireglobal/shirecom/pdffiles/patient/shire-diagnosis-initiative-pag-leaflet.pdf

17.http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s7659/201806/393a9a37f39c4b458d6e830f40a4bb99.shtml

本期作者：Stephen 王

德州大學休斯頓健康科學中心博士畢業。現於健康科學中心從事遺傳性心血管病研究。任美柏醫健研究員。

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