遺傳代謝性肝病的診治

張亞南, 許影, 蔣暢, 高沿航

吉林大學白求恩第一醫院

遺傳代謝性肝病是指由於遺傳性酶缺陷致中間代謝通路異常，某些代謝產物或膽汁淤積導致肝細胞損傷的一大類疾病，並常伴有其他臟器的損傷，多數為常染色體隱性遺傳，少數為常染色體顯性遺傳或x連鎖伴性遺傳及線粒體遺傳等。其病因複雜，種類繁多，目前能確診的已有600餘種，按肝損傷類型可分為肝細胞損傷為主型、高膽紅素血症為主型、膽汁淤積為主型；按物質代謝可分為碳水化合物代謝病、氨基酸代謝病、脂肪酸代謝病、有機酸代謝病、線粒體肝病、溶酶體病、過氧化物酶體病、金屬代謝障礙及a1-抗胰蛋白酶缺乏症等。隨著醫療水準的提高，過去少見的遺傳代謝性肝病就診人數顯著增多，特殊、複雜的病例越來越多，已成為臨床醫生越來越關注的問題。然而，由於這類疾病臨床表現複雜，缺乏特異性，常規生化檢測的確定性較差，因此早期診斷和治療這類疾病比較困難，導致很多患者預後不佳。現將幾種比較常見的遺傳代謝性肝病的診治進展作一綜述。

1 肝豆狀核變性

肝豆狀核變性又稱Wilson病（WD），是由位於染色體13q14.3上的ATP7B基因突變引起的銅代謝障礙疾病。致病基因ATP7B突變導致其編碼的ATP酶功能降低，從而影響血清銅藍蛋白的合成以及膽道銅排泄，導致銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起氧化損傷和細胞凋亡，導致進行性加重的肝損傷直至肝硬化、錐體外系和精神癥狀、腎損害及角膜色素環等。因此，WD是一種多系統疾病，但肝損傷是最早和最常見的表現。目前人類基因突變資料庫中描述了700多種ATP7B基因的突變，其中歐洲和北美最常見的突變是p.H1069Q，亞洲最常見的突變是p.R778L。世界衛生組織估計全球WD的流行率是1/10萬~1/3萬。中國的WD患病率高於西方國家，2014年Cheng等在安徽省三個縣（金寨、含山、利辛縣）進行了兩次連續調查，共檢查了153 370人，確定了9個WD患者，其患病率為5.87/10萬。隨著醫生對WD認識的提高和診斷技術的發展，診斷為WD的患者數量在不斷增加。

2008年美國肝病學會製訂的WD診療指南和2012年歐洲指南對WD的診斷原則已經比較明確，目前直接序列分析是識別ATP7B突變最準確的方法，其在臨床上的應用越來越多。WD患者現有的療法包括藥物治療和肝移植，主要有銅螯合劑和鋅鹽兩大類藥物，如青黴胺、硫酸鋅等。經過正確及時的治療，能緩解病情進展；但誤診、延遲治療或治療劑量不足，病情將進展。四硫鉬酸鹽是一種有前景的治療方法，早期研究表明，它在治療開始後很少引起進一步或不可逆的神經損傷，目前正在進行Ⅱ期和Ⅲ期跨國臨床試驗。將在WD動物模型中成功的基因治療研究——使用ATP7B構建的病毒載體對WD患者進行治療，可能為這種疾病提供一種「治癒」方法。

2 遺傳性血色病(HH)

HH是由鐵代謝相關基因突變引起體內鐵吸收過多的鐵代謝障礙性疾病，過量鐵沉積在肝臟、胰腺、心臟等器官，從而導致肝硬化、肝細胞癌、糖尿病、心肌病等一系列嚴重併發症。按照基因變異類型的不同，可將HH分為4個類型。1型HH, 也稱HFE相關HH，最常見於染色體6p21.3上的HFE基因突變。2型為非HFE相關HH，代表一種罕見的易導致鐵超載的基因突變譜：2A型HH，由染色體1q21上的HJV基因突變引起；2B型HH，由染色體19q13上的HAMP基因突變引起。HH 3型和4型分別由染色體7q22和2q32上的TFR2和SLC40A1基因突變引起。目前認為 HH 的發病機制可能與上述基因突變有關, 導致轉鐵蛋白－轉鐵蛋白受體機制紊亂。HH在歐洲北部的白種人群中最為常見，患病率在1∶150和1∶250之間，而其他種群中的流行率要低得多。目前我國HH的患病率尚不清楚，相關報導多為個案分析。

目前HH的診斷主要基於機體鐵儲備增加、MRI和基因檢測。2015年美國肝病學會血色病治療指南指出，對於癥狀、體征及家族史符合血色病的患者，應聯合檢測鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度，如轉鐵蛋白飽和度＞45%或鐵蛋白超過正常上限水準，應進一步行HFE基因C282Y及H63D位點檢測或肝活組織檢查進一步明確診斷，HFE、TFR2、SLC40A1、HAMP、HJV等基因檢測可指導不同亞型HH的診斷。常規靜脈切開放血術仍然是HH的一線治療方法，如存在放血禁忌或不能耐受放血治療，可採用鐵離子螯合劑處理，目前多採用口服新型的鐵螯合劑地拉羅司。紅細胞分離術聯合促紅細胞生成素是一種現代的治療方案，未來有望代替常規的靜脈放血，成為HH患者的首選治療方案。

3 甘糖累積病（GSD）

GSD是一類由於基因缺陷導致在甘糖合成或水解過程中酶缺乏或活性降低，引起機體能量代謝障礙和甘糖在組織中過多沉積的遺傳性糖代謝障礙疾病。依據缺陷酶或轉運體的不同可分為十幾個類型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝臟損傷最嚴重。GSD（所有類型）在歐洲、加拿大和美國的總體發病率估計在1/4萬~1/2萬，但這種發病率可能被低估。中國GSD的發病率相對較低，缺乏大規模的流行病學資料。

根據病史、體征及血生化檢測可作出初步臨床診斷。隨著技術的發展，通過對突變基因進行全基因測序的無創分子遺傳學檢測可用於確診，在臨床上正逐漸代替肝活組織檢查。20世紀80年代開始的生玉米澱粉治療可有效糾正低血糖，嚴格遵守飲食療法能使GSD患者生長和青春期發育接近正常。藥物治療失敗可能需要器官移植，肝臟替代是肝臟代謝疾病的終極療法。體細胞基因療法是一種很有前途的方法，在GSD-Ia的小鼠和犬模型中，rAAV介導的基因治療已經獲得了代謝異常的長期校正，並可預防長期併發症。

4 α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

AATD主要是由位於染色體14q31.32.3上的SERPINAl基因發生突變，致其編碼的α1抗胰蛋白酶 (alpha1-antitrypsin,AAT)缺乏引起的常染色體顯性遺傳性疾病，迄今已經描述了150多個SERPINAl基因突變。AAT分子是一種絲氨酸蛋白酶抑製劑，主要由肝細胞產生。Z突變導致AAT 蛋白摺疊異常,只有 10%～15% 能正確摺疊後以有活性的單體形式分泌到細胞外, 致使血漿中AAT的含量減少,對中性粒細胞彈性蛋白酶活性的調節功能下降, 導致肺部疾病；不能正確摺疊的部分形成多聚體滯留在肝細胞內質網中，導致肝細胞損傷的肝臟疾病。在美國，AATD患病率為1/5000~1/4000，佔所有慢性阻塞性肺疾病患者的1%~2%。我國對該疾病的認識不足，具體發病率不詳。

目前AATD最有效的診斷方法是將定量試驗（血漿AAT水準）及定性試驗（AAT突變基因）結合起來，「二代測序」技術的發展可能會為AATD的診斷提供高靈敏度、快速和經濟的篩選測試。靜脈輸注混合人血漿來源的AAT製劑是治療AATD引起的肺部疾病的標準手段，而AATD相關的肝臟疾病主要是對症治療和肝移植。目前正在研究新的治療方案，包括基因療法或誘導多能乾細胞、防止肝細胞內AAT聚合的非擴增策略、自噬增強藥物的使用以及使Z突變AAT基因沉默的方法，對於治療AATD相關肝病具有廣闊的前景。

5 遺傳性高膽紅素血症

遺傳性高膽紅素血症又稱體質性黃疸,是一類由於遺傳性基因缺陷致肝細胞對膽紅素攝取、轉運、結合或排泄障礙而引起的高膽紅素血症的臨床綜合征。該綜合征根據膽紅素升高的類型可分為兩類，(1)非結合膽紅素增高型：包括Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征；（2）結合膽紅素增高型：包括Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征。

5.1 Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征

非結合膽紅素是通過尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）與葡萄糖醛酸結合轉運至肝臟，然後排泄至膽汁中。UGT1A1基因突變可導致UGT1A1酶缺乏和非結合膽紅素結合受損，導致遺傳性非結合性高膽紅素血症，包括Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征，其中Crigler-Najjar綜合征又分為Ⅰ、Ⅱ兩型。Gilbert綜合征是最常見的膽紅素代謝性疾病，不同人群的患病率在4％~16％。Crigler-Najjar綜合征的流行率目前還不清楚，但在全球範圍都有報告，每年出生並存活的1百萬例嬰兒中約有1個發病。

診斷主要依據分子遺傳學測試，採用聚合酶鏈式反應或DNA片段直接測序法檢測 UGT1A1 突變基因為診斷金標準。Gilbert綜合征預後較好,無需特殊治療。目前Ⅰ型Crigler-Najjar綜合征患者黃疸的主要療法是強化光療，肝移植仍然是其唯一明確的治療方法。Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征為良性病變, 有癥狀的患者僅口服苯巴比妥療效就較好。目前正在進行的臨床前研究使用重組病毒如腺病毒的基因轉移載體已成功將UGT1A1基因轉移至Crigler-Najjar綜合征的Gunn大鼠模型肝臟中，使肝臟能夠連續合成UGT1A1。

5.2 Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征

Dubin-Johnson綜合征是由位於染色10q24上的ABCC2 / MRP2基因突變導致肝細胞毛細膽管面ABCC2/MRP2蛋白缺失引起膽紅素排泄障礙的疾病，以直接膽紅素升高為主。Dubin-Johnson綜合征臨床較為罕見，國內外報導多局限於個案分析。目前可以依據肝酶正常的高膽紅素特點進行診斷而無需額外的侵入性檢查，預後良好，無需特殊治療。

Rotor綜合征是由SLCO1B基因突變致肝細胞攝取、儲存遊離膽紅素及排泄結合膽紅素障礙的常染色體隱性遺傳性疾病，臨床上極為罕見，發病率未知。通常情況下，僅根據臨床表現和肝臟生化檢查難以區分Rotor綜合征與Dubin-Johnson綜合征。Rotor綜合征下述4方面與Dubin-Johnson綜合征顯然不同：(1)BSP瀦留試驗45 min顯著升高，常達20%~40%，90~120 min無再次上升曲線;(2)肝臟外觀不呈現黑褐色，肝細胞內無特異色素顆粒沉著;(3)24 h尿中糞卟啉總排泄最明顯增加，但糞卟啉異構體的分布如常人;(4)口服膽囊造影顯影良好。尿液檢測是診斷性的，可以區分Rotor綜合征和與Dubin-Johnson綜合征。在Rotor綜合征中，尿中糞卟啉總排泄量增加了2~5倍，其中糞卟啉異構體Ⅰ佔65％；在Dubin-Johnson綜合征中，尿糞卟啉總排泄量正常，糞卟啉異構體Ⅰ佔80%。分子遺傳學檢查是確診的首選方法，基因測序可見SLCO1B基因突變。Rotor綜合征目前無特效治療,預後良好。

6 遺傳性膽汁淤積

遺傳性膽汁淤積是一種罕見的常染色體隱性遺傳性肝病，由與膽鹽和脂質的分泌和轉運相關的基因缺陷引起，其特徵在於肝內膽汁淤積、瘙癢和黃疸，包括進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC)和良性複發性肝內膽汁淤積(BRIC)兩類。

6.1 進行性家族性肝內膽汁淤積（PFIC）

PFIC依據編碼肝細胞膜轉運蛋白基因的不同分為5型。PFIC-1型是由位於常染色體18q21-q22區域的ATP8B1基因（編碼 FIC1）突變引起；PFIC-2型由位於常染色體2q24上的ABCB11基因（編碼 BSEP）突變引起；PFIC-3型由染色體7q21上的ABCB4/MDR3基因（編碼MDR3）突變引起；PFIC-4型臨床上與PFIC-2型相似，由位於染色體9q12上的TJP2基因突變引起；PFIC-5型由位於染色體12q23.1上的NR1H4基因突變引起。PFIC為罕見病,呈世界性分布,據報導患病率約為1/10萬~1/5萬，與性別無關。國內尚無該病發病率數據的研究報告。

由於各型PFIC的基因缺陷都已經清楚，所以基因診斷最準確，二代測序的分子遺傳學診斷已成功應用於新生兒/嬰兒肝內膽汁淤積患者。藥物治療是所有類型PFIC患者的一線治療方法，部分膽道分流術被認為在疾病進程的早期更為有效，可以減慢肝纖維化的進展，肝移植是PFIC患者最後的治療手段。法尼酯衍生物X受體激動劑和FGF19類似物是最有前景的抗膽汁淤積方法，目前正在進行一些臨床試驗的測試。肝細胞移植可能是肝移植的一種替代方法，由於供體肝細胞有限，因此正在研究替代細胞來源。

6.2 良性複發性肝內膽汁淤積（BRIC）

BRIC根據出現編碼蛋白缺陷基因的不同可分為1型和2型。BRIC-1型是由位於染色體18q21-q22區域的ATP8B1基因突變影響了FIC1蛋白所致，而BRIC-2型是由位於染色體2q24區域的ABCB11基因突變影響了BSEP蛋白所致。臨床上BRIC是PFIC的良性表現形式，目前國內的報導較少，具體發病率不祥。目前 BRIC-1和BRIC-2的診斷基於基因ATP8B1和ABCB11的突變。本病預後良好，治療的關鍵是緩解癥狀。內鏡下鼻膽管引流和體外血液凈化對難治性瘙癢症患者有效。然而，引起瘙癢即時和完全緩解的機制尚不清楚。

7 總結與展望

遺傳代謝性肝病的相對少見性和癥狀的非特異性為臨床早期診斷和治療這類疾病造成了極大的困難。近年來，基因檢測技術的發展可使處於疾病早期而生化及病理改變尚不典型的患者得到早期診斷。而基因治療的目標是在患者的肝細胞或肝外組織中獲得高水準的治療性基因轉移和表達，以自體方式糾正疾病表型。總之，隨著對這類疾病發病機制的深入研究，新的診斷和治療方法必將逐步開發並應用於臨床，從而為臨床治療提供更多的靶點。

引證本文：張亞南, 許影, 蔣暢, 等. 遺傳代謝性肝病的診治[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(4): 921-924.