效果積極丨乾細胞乾預帕金森症的臨床試驗最新進展

1996年的亞特蘭大奧運會上，拳王阿里緩慢、僵硬地將火炬舉過頭頂，沒有表情的臉孔看向體育場。

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△穆罕默德·阿里（1942-2016）是美國著名職業拳手和運動家，多次獲得世界重量級拳王稱號。

「我肯定他沒患帕金森病」，1984年9月，醫生馬丁·埃克爾（Martin Ecker ）在美國哥倫比亞長老會醫療中心斷言，當時穆罕默德·阿里（Muhammad Ali）正在這裡住院。

這位醫生同時身兼拳王阿里的商業合夥人。當時他堅信，阿里已經出現的走路時拖曳腳步、放慢的語速、磕絆模糊的言辭是「一次過去的病毒感染或重金屬中毒」。然而，就在同年，阿里被正式確診患帕金森病早期。十幾年後，全世界將看到他在96年奧運會上見證這種疾病的樣貌。

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早在1817年，英國醫生James Parkinson首次對帕金森病進行了詳細的描述，又大約60年後，Jean-Martin Charcot 將該病定名為帕金森氏症（Parkinson"s disease），簡稱PD。

· 什麼是帕金森症？有什麼癥狀？ ·

帕金森病 （Parkinson』s disease）是一種中樞神經退行性疾病，主要病理特徵為大腦黑質區域富集的多巴胺神經元慢性進行性死亡，是第二常見的退行性腦功能障礙。

患有帕金森病會出現手腳不由自主顫抖，碗筷都很難拿穩；肢體僵硬，像機器人；平衡感喪失，容易跌倒；也常伴隨睡眠障礙、重度憂鬱及失智等癥狀。由於缺乏有效的早期診斷手段，該病可能在發病數年後才會被確診，逐漸發展並帶來嚴重的併發症。男性發病年齡比女性更早，發病風險比女性高1.5-2倍。

目前中國有近200萬帕金森病患者，到2030年將達到494萬，佔全球患者的一半。

1997年，歐洲帕金森病聯合會（EPDA）為紀念他的貢獻，將其生日4月11日這一天確定為「世界帕金森病日」，旨在廣泛普及帕金森病的醫學知識，提高醫療界、公眾、患者對帕金森疾病的認知和關注度。

· 乾細胞能治療帕金森症嗎？ ·

在過去五十年裡，左旋多巴等藥物一直是治療帕金森的黃金標準，這些藥物能緩解患者的運動癥狀，但卻不能治癒這種疾病，隨著疾病的發展和更多多巴胺神經元的死亡，它們的療效逐漸下降，而且同時會產生明顯的副作用，導致患者出現不自主的手足運動。為此，科學家們把目光投向了乾細胞，將乾細胞療法作為潛在替代療法進行研究已有多年。

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□ 中國啟動世界第一例

胚胎乾細胞治療帕金森病臨床試驗

據Nature News 報導，2017年4月11日，中國啟動了世界上第一個使用胚胎乾細胞來治療帕金森綜合征的臨床試驗，由中科院動物研究所副所長、中國科學院院士周琪的研究團隊在鄭州大學第一附屬醫院開展。將」在大腦中注入大約400萬個由人胚胎乾細胞分化出的未成熟神經元」（註：即神經前體細胞，可成為多巴胺神經元）。」

2018年6 月14日，Stem Cell Reports雜誌報導了中科院院士周琪及其團隊的最新成果。該團隊在靈長類動物模型中測試了人胚胎乾細胞來源的神經細胞治療帕金森病的安全性和有效性，為我國首項基於胚胎乾細胞的I/II期帕金森治療臨床研究（NCT03119636）提供了臨床前數據支持。

他們利用臨床級人胚胎乾細胞分化出中腦多巴胺能神經細胞，經過嚴格質檢後移植到帕金森猴腦內，並進行了長達兩年的跟蹤評價。結果表明，植入的細胞可以在動物體內長期存活並進一步成熟，能有效改善帕金森猴的癥狀，而且沒有出現腫瘤和其他嚴重不良反應。

△人胚胎乾細胞分化示意圖（來自中科院動物研究所）

人胚胎乾細胞分化來源的神經前體細胞在腦內可以繼續分化成為多巴胺能神經元，可以補充帕金森病人缺失的多巴胺能神經元，理論上可以治療帕金森病。根據Clinical Trials.gov網站統計的數據，該項目預計招募50名患者志願者，給予注射單一劑量的人胚胎乾細胞分化來源的神經前體細胞，整個項目預計在2020年完成。

□ 全球臨床試驗喜訊不斷，效果積極

根據調研統計，目前全球在研的乾細胞治療帕金森項目使用了間充質乾細胞、神經乾細胞和胚胎乾細胞。下表統計了2018年在Clinical Trials.gov網站上進行更新的臨床項目，其中有些處在I期，有些處在II期。

2017年，International Stem Cell 公司宣布該公司的ISC-hpNSC細胞療法在治療帕金森病(Parkinson"s disease,PD)的臨床1期試驗中獲得積極結果。所有接受治療的第一批患者目前在安全性上都達到了試驗的主要終點。

International Stem Cell 公司利用孤雌生殖(parthenogenesis)技術，可以從未受精的卵子中培養出多能乾細胞(pluripotentstem cells)。ISC-hpNSC的中文名稱為人類孤雌生殖神經乾細胞，通過提供腦源性神經營養因子、免疫調節以及提供替代細胞來改善帕金森癥狀。目前，該療法已經進入了人體臨床試驗階段，並且已經在2017年底完成了第7名患者的移植手術。

▲孤雌生殖乾細胞的產生原理（圖片來源：International Stem Cell）

同時，該臨床試驗沒有發現任何與移植細胞相關的嚴重不良事件。沒有證據顯示腫瘤、囊腫、炎症或感染的出現。而且沒有發現針對移植的ISC-hpNSC細胞的人類白細胞抗原抗體。

據《Nature》報導，日本京都大學的研究人員首次利用人類誘導多能乾細胞製作的神經細胞，對帕金森病患者進行移植治療。據悉，該手術2018年10月進行，是帕金森病療法的一個里程碑。

該研究團隊將誘導性多功能乾細胞（iPS細胞）放在培養皿裡，養出多巴胺神經元的前驅細胞，就像一座生產大腦零件的小型工廠。接著由神經外科醫師接手，在患者頭蓋骨鑽兩個小孔，用定位裝置把大約500萬個新細胞注入腦內，待細胞變成成熟的多巴胺神經元細胞，就能融入成為正常大腦的一部分。使用乾細胞轉變成神經細胞，就像創造出一塊活補丁，雖無法百分百修復腦部的缺陷，但可以協助患者的運動功能回升。

按計劃，該臨床試驗將為7名患者進行移植。這7名患者都在50歲-60歲之間，患帕金森病均在5年以上，用其他藥物治療效果不佳。

同年10月，研究人員將240萬多巴胺前體細胞植入一名患者的左腦。研究人員表示，患者狀況良好，到目前為止還沒有重大的不良反應。該團隊將觀察他六個月，如果沒有併發症發生，將會在他的右腦中植入另外240萬個多巴胺前體細胞。

之後，該團隊計劃在2020年底前再治療6名帕金森病患者，以測試該技術的安全性和有效性。如果試驗進展順利，在證據足夠的前提下，可在2023年根據日本藥物審批制度將這一療法出售給患者。

另一項發表在《Transl Res》雜誌上的前瞻性、無對照的單劑量試驗，對7例22至62歲的帕金森患者側腦室立體定向注射自體間充質乾細胞。術後10-36個月的隨訪觀察發現，其中3名患者的統一帕金森評定量表（UPDRS）評分持續改善，關閉期分值比基線值改善了22.9%，面部表情、步態等癥狀也出現了改善。2名患者接受間充質乾細胞移植後明顯減少了帕金森藥物的劑量。

△間充質乾細胞治療帕金森病示意圖

□ 展望：臨床效果積極，但預防大於治療！

以乾細胞技術為核心的再生醫學，曾被科學界譽為第三次醫學革命。哈佛大學資深醫學專家威廉.雷德博士說：「再生醫學是繼藥物、手術治療後的又一場醫學革命，他擁有治癒疾病、器官再生、延長生命的潛能。並且可以完全顛覆我們的行醫方法」。乾細胞療法在一些疾病治療上比傳統藥物更有效！

期望乾細胞治療技術可以幫助更多帕金森病患者，幫多更多慢性疾病患者走上康復之路！

但同時，預防大於治療，儘早通過超早期單分子液體活檢技術（SMLB，Singel Molecule Liquid Biopsy）進行精準預測，精準防控！