為探索神經營養因子對帕金森的有效性，他們發明的這個裝置火了！

帕金森病是目前第二常見的神經退行性疾病（de Lau and Breteler, 2006）。現有的治療方案並不能阻止疾病惡化。隨著時間的推移，患者的運動和認知功能都會受損，並且會患上多巴胺治療引起的併發症（Rascol et al., 2011）。

近日，來自英國比裡斯託大學的Steven Gill教授團隊研究了神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）在治療帕金森病中的作用。 他們創新性地使用顱骨穿刺口來增強間歇性硬膜內對流傳遞，用於在基地核（basal ganglia）的殼核（putamen）範圍內均勻給葯。

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什麼是神經膠質細胞源性神經營養因子

神經膠質細胞源性神經營養因子是一種神經營養蛋白，主要作用於使用多巴胺的神經元（Lin et al., 1993; Airaksinen and Saarma, 2002）。

當作用於患有帕金森病的非人類靈長類動物的中樞神經系統內的靶點時，它顯示出強大的神經修復和神經保護作用（Gash et al., 1996; Zhang et al., 1997; Grondin et al., 2002; Allen et al., 2013）。

在帕金森病患者中，心內注射神經膠質細胞源性神經營養因子並未顯示出臨床效益。然而在殼核中持續注入神經膠質細胞源性神經營養因子可以提高6個月和12個月大孩子的運動能力，同時在藥物注射的殼核後部會出現局部的左旋多巴（F-DOPA）吸收 (Gill et al., 2003; Slevin et al., 2005）。

這些研究啟發了Gill博士使用一種新型的殼核給藥方法來進一步探索神經膠質細胞源性神經營養因子對帕金森疾病的影響。

新型給藥方法

將研究發現運用到臨床中的一個主要困難是找到一種讓藥劑穿過血管與大腦之間的屏障，到達目標大腦區域後仍然保留在有效藥物劑量。最理想的狀態是一次注射後藥物在患者餘生都保持在有效含量。

研究人員認為之前不同相關實驗觀察到的結果差異可能是由於神經營養因子沒有均勻分布在整個殼核，因為持續的低速注射只能依賴擴散傳遞藥物所以導致注射物分布不均勻，受到大腦結構空間限制（Salvatore et al., 2006）。

對流增強輸送（CED）技術可以實現更廣泛、更均勻的藥物分布（Gimenez et al., 2011）。然而，這項技術需要高速注射，為避免大腦組織「浸水」只能間歇而不是連續給葯。

為了運用對流增強輸送技術，Gill博士和他的同事實驗創新性地開發了一種長期的，可植入的，有助於間歇性腦實質內輸注的給葯系統。腦實質即為大腦半球外面覆蓋的包括灰質、白質還有腦膜等所有腦組織。

• 圖A為給葯系統的簡易框架圖。在注射藥物時，研究人員會將一個鈦金屬製成的應用裝置連接到一個安裝在顱骨上的埠。 這個應用裝置含有四條獨立的外部線路。每條線路和一個獨立的貝朗（B.Braun）泵相連，用於注入神經營養因子或安慰劑。在頭內部也有四根獨立導管和顱骨埠相連。

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• 圖B展示了當病人沒有接收注入物（藥物或安慰劑）時，圖中顯示的顱骨埠是給葯裝置唯一在體外的部分。

  
  

• 圖C 為釓試驗注射，用於展示給葯裝置在大腦內部的部分。圖中顯示了紋狀體（Striatum）水準的軸向MRI切片，在沿著導管向每一個殼核注入2毫米釓後運用了T1成像。我們可以看到四個導管中的兩個（靠背側的兩個導管）一邊半腦一個從後部進入大腦，穿透殼核。在圖中可以看到釓在兩個殼核從喙部到尾部均有分布，這說明了新型給葯裝置能夠均勻地對殼核給葯。

  
  

• 圖D,E展示了患者每月在一個標準的日間醫用設施中，通過顱骨埠接受硬膜內注射，全程有專業護士陪同觀察。

實驗設計與結果

在研究試驗階段有6位患者參與，在初級階段有35位患者。參與實驗的患者年齡在35-75歲，有5年或5年以上的運動癥狀，他們在非運動狀態下被診斷為中度運動疾病。他們每4周接受一次雙側硬膜內注射神經膠質細胞源性神經營養因子GDNF（120μg/硬膜）或安慰劑，持續40周。

在基線和第40周之間，神經營養因子組在無葯狀態下的UPDRS運動評分平均下降了17.3±17.6%（6.2±7.1絕對分，從35.3±9.4降至29.1±10.3分），安慰劑組下降了11.8±15.8%（3.4±4.3絕對分，從32.2±8.7降至28.8±9.8分）。

UPDRS全稱為Unified Parkinson"s Disease Rating scale，統一帕金森病評定量表。40周的固定劑量神經營養因子硬膜內注射（每4周注射一次120μg gdnf，600μl人工腦脊液），在不給葯狀態下UPDRS運動評分中，沒有產生明顯大於安慰劑的改善。

與主要的臨床結果相反，連續的PET成像顯示神經營養因子GDNF組18左旋多巴（F-DOPA）攝取顯著增加，而安慰劑組則沒有增加，即使安慰劑在整個殼核分布更廣泛均勻。

編輯的話：

很遺憾，這個臨床試驗沒有達到預期的結果，40周的GDNF治療沒有產生比安慰劑更好的改善。文中有詳細談論了為什麼會產生陰性結果的可能原因，感興趣的可以下載原文閱讀。

但是 ，他們發明的這個裝置非常有意思，可以為很多研究和治療帶來啟發。

文獻： Randomized trial of intermittent intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson』s disease. Brain, Volume 142, Issue 3, 1 March 2019, Pages 512–525, https://doi.org/10.1093/brain/awz023

其它參考文獻

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Gash DM, Zhang Z, Ovadia A, Cass WA, Yi A, Simmerman L, et al. Functional recovery in parkinso年n monkeys treated with GDNF. Nature 1996; 380: 252–5.

Zhang Z, Miyoshi Y, Lapchak PA, Collins F, Hilt D, Lebel C, et al. Dose response to intraventricular glial cell line-derived neurotrophic factor administration in parkinso年n monkeys. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 1396–401.

Grondin R, Zhang Z, Yi A, Cass WA, Maswood N, Andersen AH, et al. Chronic, controlled GDNF infusion promotes structural and functional recovery in advanced parkinso年n monkeys. Brain 2002; 125 (Pt 10): 2191–201.

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Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O』Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, et al. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease. Nat Med 2003; 9: 589–95.

Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B. Improvement of bilateral motor functions in patients with Parkinson disease through the unilateral intraputaminal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor. J Neurosurg 2005; 102: 216–22.

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Gimenez F, Krauze MT, Valles F, Hadaczek P, Bringas J, Sharama N, et al. Image-guided convection-enhanced delivery of GDNF protein into monkey putamen. Neuroimage 2011; 54 (Suppl 1): S189–95.

Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 383–94.

Lin LF, Doherty DH, Lile JD, Bektesh S, Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons. Science 1993; 260: 1130–2.

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1，這種新分子給逆轉抑鬱和老化所導致的記憶喪失帶來希望！