同日兩篇《細胞》：「抗氧化」保健品竟可能促進肺癌轉移！

▎學術經緯/報導

在上周出版的最新一期《細胞》雜誌中，兩項關於肺癌的研究得到了廣泛關註：來自美國與瑞典的兩支科研團隊分別發現，一種叫做Bach1的蛋白質能讓肺癌發生轉移。而一些具有「抗氧化功能」的保健品，竟可能會促進這一過程的發生！

▲一種叫Bach1的蛋白質是肺癌轉移的關鍵分子（圖片來源：參考資料[1]）

這兩項研究之所以會得到大量關注和報導，與肺癌的巨大危害有關。根據世界衛生組織去年的統計，肺癌是全球發病率最高，造成死亡人數最多的癌症。每年，它都會帶走將近200萬條人命，甚至超過了死於結直腸癌與乳腺癌的患者總和！

肺癌如此致命，很大原因在於它容易發生轉移。由於肺癌早期幾乎沒有明顯癥狀，患者確診時，病情往往已經發展到了晚期。此時的肺癌已經出現了局部或是全身的轉移，極大增加了治療難度。

如果我們能搞清楚肺癌轉移的關鍵，會怎樣改變患者的生活？這正是科學家們想要回答的問題。

在其中一項研究中，科研人員們對非小細胞肺癌中的常見基因突變進行了分析，指出其中大約30%的病例帶有NRF2和KEAP1的突變。這個發現很有意思，因為這兩個蛋白質作用於同一條「抗氧化」通路！

具體來看，NRF2是細胞內抗氧化反應的主要開關，而KEAP1則能讓NRF2發生降解。在肺癌病例中，基因突變要麼讓NRF2變得穩定，要麼讓KEAP1失去作用，無法降解NRF2。簡單來說，這些突變會讓細胞裡的NRF2活性上升。

那麼，肺癌為啥要讓NRF2的活性上升呢？順著這個問題，研究人員們進一步探索了NRF2的作用通路。他們發現，激活後的NRF2能夠促進一種叫做HO-1的酶的表達，這會促使它降解血紅素（heme），最終使得一種叫做Bach1的蛋白能夠趨於穩定。

▲NRF2通過HO-1穩定Bach1的作用通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

而Bach1是一種讓細胞更容易發生遷徙的蛋白。如果肺癌細胞發生了突變，導致NRF2的活躍和Bach1的穩定，這些肺癌細胞就更容易發生轉移。後續的實驗也表明，KEAP1通過降解NRF2，可以抑製癌細胞的轉移；而NRF2與HO-1通過穩定Bach1，可以促進癌細胞的轉移。

第二項研究則從「保健品」的角度，證實了Bach1對肺癌轉移的關鍵作用。研究人員們指出，長期服用抗氧化劑N-乙醯半胱氨酸（NAC）或是維生素E，也會降低血紅素的水準，使得Bach1蛋白趨於穩定，促進癌細胞轉移。

考慮到Bach1在肺癌轉移中的關鍵作用，研究人員們順著這些發現，找到了控制肺癌轉移的潛在思路——通過抑製Bach1上遊通路的HO-1，或是抑製Bach1下遊通路裡的糖酵解，我們有望抑製癌細胞的轉移。

▲抗氧化劑穩定Bach1刺激肺癌轉移的機制示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

這不光是一種設想，還在實驗中取得了積極的成果：科學家發現，即便是經過了抗氧化劑的處理，或者是Bach1蛋白得到了穩定，一種針對糖酵解的MCT-1抑製劑（AZD3965）依舊可以抑製癌細胞的轉移！

值得一提的是，AZD3965目前已經位於1期臨床試驗之中，評估對淋巴瘤的治療效果。這兩篇發表於《細胞》的研究，則表明它還有望對肺癌進行治療。《細胞》雜誌的官方專文介紹中也指出，未來，也許通過檢測患者是否帶有NRF2與KEAP1的突變，我們可以為他們帶來更為精準有效的治療方案。

參考資料：

[1] Nicole M. Anderson and M. Celeste Simon, (2019), BACH1 Orchestrates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.020

[2] Luca Lignitto et al., (2019), Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

[3] Clotilde Wiel et al., (2019), BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

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